Natürlicher Verlauf der Alkaptonuriepathogenese (1-4)

Allgemein: Die klinischen Befunde der Alkaptonurie umfassen die dunkle Verfärbung des Urins in der Luft durch das Vorhandensein von HGA und BQA, die Pigmentierung des Bindegewebes, auch als Ochronose bekannt, und die Arthrose der Wirbelsäule und der Großgelenken. Es sollte erwähnt sein, dass die Menge an HGA-Ausscheidung und der Schweregrad der Krankheit selbst innerhalb einer Familie mit gleichen Mutationen sehr stark schwanken können. Deshalb wird vermutet, dass Lebensstil, Diät und Prädisposition anderer Krankheiten einen wichtigen Einfluss auf den Verlauf der Krankheit haben (1-4).

 


Nichtsdestotrotz verursacht AKU weder eine Verzögerung der Entwicklung noch kognitive Beeinträchtigungen noch verringert sie die Lebenserwartung der Betroffenen (1)!


Urinanalysen: Wie oben erwähnt, kann AKU im Säuglingsalter anhand der Verfärbung des Urins identifiziert werden. Ein Schnelltest für eine qualitative Bestätigung ist die Zugabe von alkalischen Lösungen wie zum Beispiel NaOH, Eisen(III)-chlorid + NaOH oder AgNO 3 + NaOH, die alle die Verfärbung des Urins auf wenige Sekunden beschleunigen. HGA kann jedoch auch quantitativ durch HPLC, GC-MS/MS, LC-MS/MS ermittelt werden. Zusätzlich sollte der Urin auf Anzeichen von Nierensteinen untersucht werden, da Urolithiasen sich häufig in AKU-Patienten bilden. Ferner scheiden AKU-Patienten vermehrt quervernetztes Telopeptid des Typ I Kollagen aus (1-6).


Bewegungsapparat: Eine Pigmentierung des Faserknorpels wie zum Beispiel in den Bandscheiben oder den Gelenkknorpeln der großen Gelenken ist das häufigste Symptom. Der pigmentierte Knorpel wird anschließend brüchig und spaltet Knorpelbruchstücke ab, die radiologisch ähnliche Symptome aufweisen wie eine früh einsetzende Osteoarthritis. Der Rippenknorpel, das Kreuz-Darmbeingelenk und die Schambeinfuge können auch pigmentierter Faserknorpel enthalten. Sämtlicher pigmentierter Knorpel kann durch ein Knochenszinitgraph nachgewiesen werden. Zusätzlich sind bei AKU-Patienten Befunde bzgl. Sehnen, Bänder und Muskeln mit Symptomen einer verdickten Achillessehne, Sehnenentzündung, Achillissehnenriss, Kreuzbandriss und Muskelfaserrisse häufig zu beobachten, die diagnostisch durch MRT oder Ultraschall nachgewiesen werden können  (1-4;7-12).


Gelenke: Ochronotische Athropathie wird bei allen AKU-Patienten diagnostiziert. Die Gelenksymptome betreffen gewöhnlich zuerst die Wirbelsäule in der 3. Dekade, wobei in einer klinischen Studie am NIH 49 % von 58 Patienten über Schmerzen im Lendenwirbelbereich vor dem Alter von 30 Jahren berichteten und  94 % vor dem Alter von  40 Jahren (2;3). Symptome im Bereich der Lendenwirbel und der Brust-wirbeln treten für gewöhnlich vor den Symptomen der Halswirbeln auf. Meistens bleibt das Kreuz-Darmbeingelenk verschont. Die Einschränkung der Beweglichkeit der Wirbelsäule korreliert direkt mit dem Schweregrad der Behinderung. Betroffene mit verringerter Vorwärtsbeugung verspüren eine Funktionseinschränkung und erhöhte Müdigkeit (26). Radiologische Befunde weisen  eine Ver-schmälerung und Kalzifizierung der Bandscheiben, Ankylosis, Osteophyten, Kyphose, Lordose und Skoliose auf. Eine Verringerung der Körpergröße wird oft erwähnt mit einer durchschnittlichen Verkürzung von 7,9 cm und einer Spannweite von 3,8-12,7 cm (1-4;8;12-14).


Haut und Augen: Im Allgemeinen werden Pigmentierungen erst nach dem 30sten Lebensjahr beobachtet, obwohl der Grad und Beginn sehr stark schwanken kann. Eine Pigmentierung des Augapfels und der Ohrmuschel werden am häufigsten nachgewiesen und die Farben können beige, grau, grün-blau oder fast schwarz sein (Abbildung 1). Jedoch können auch die Armachseln, Nasenbrücken, Wangen und Hände mit einer Pigmentierung betroffen sein.  Allgemein gilt, dass der Bereich der Haut, der vermehrt der Sonne ausgesetzt ist, der mehrere Schweißdrüsen enthält oder der direkt über Knorpel und Sehne liegt, sich am meisten verfärbt. Zusätzlich kann Schweiß die Kleider braun verfärben (2-4;12).

 

 

Abbildung 1


Abbildung 1:

Ochronotische Pigmentierung der Augäpfel (A) und Ohrmuscheln (B) in verschiedenen Altersgruppen von AKU-Patienten [In Anlehnung an Phornputkul et al., 2002 (3)].

 

 

Weitere betroffene Organe:


Herzkreislauf: Herzbefunde treten für gewöhnlich in der 6ten Dekade aufgrund der ochronotischen Pigmentierung der Herzklappen, des Endokards, der aortalen Intima, der Herzkranzgefäßen und den Blutgefäßen auf (Abbildung  2). Diese können zu Aorta- und mitralen Herzklappenkalzifizierung oder Regurgitation und gelegentlich zu aortalen Dilation  führen. Eine Verdickung der Herzklappen kann Herzinsuffizienz verursachen, was letztendlich eine Herzklappenstenose zur Folge hat, so dass ein Herzklappenersatz benötigt wird. Herzklappenpigmentierungen können durch ein Echokardiogramm diagnostiziert werden, während Kalzifizierung der Herzkranzgefäßen mit einem Brust CT untersucht werden kann (1-4;7;12;14-16).

 

 

Abbildung 2

 

Abbildung 2:

Ochronose und Stenose der Herzklappen eines AKU-Patienten [angelehnt an Helliwell et al., 2008 (7)].

 


Nierensteine: Im Alter von 64 Jahren haben 50% aller AKU-Betroffenen Nierensteine (Abbildung 3D) (1-3).


Prostatasteine : Schwarze Prostatasteinen kommen recht häufig bei männlichen AKU-Patienten vor. In einer klinischen Studie hatten 8 von 27 Männern zwischen 31-60 Jahren Prostatasteine. Die Passagen dieser Steine sind äußerst schmerzhaft und verlangen oft eine chirurgische Entfernung (Abbildung 3A-C) (1-4).

 

 

Abbildung 3


Abbildung 3:

Darstellung eines Prostata- und Nierensteines in AKU-Patienten. A, Röntgenbild zeigt ein AKU-Prostatastein; B, CT von einem AKU-Prostatastein; C, Entfernung des Prostatasteines; D, endoskopisches Bild eines AKU-Nierensteins. [In Anlehnung an und geändert von Phornputkul et al., 2002 und Gahl, 2007 (3)]

 

 

Atemwege: Starke Pigmentierung konnten im Knorpel der Sprachbox, Trachea und Bronchen detektiert werden (1;7;17;18).


Gehör: Das Gehör kann durch Pigmentierung des Trommelfells und Arthropathie der Gehörknöchelchen beeinträchtigt werden (1;2;4;12;19,20).


Andere: Zähne, zentrales Nervensystem und endokrine Drüsen können auch betroffen sein (1;2;20).


Psychologisch: Eine internationale Umfrage, die die AKU-Society und „Royal Liverpool University Hospital (RLUH)“ durchgeführten, hat ergeben, dass AKU-Patienten sich aufgrund der Seltenheit ihrer Krankheit sehr isoliert fühlen und mehr Unterstützung von sowohl medizinischer Versorgung, der Gesellschaft  als auch politscher und sozialer Seite bräuchten.

 

 

Referenzliste

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  2. Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30.
  3. Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121.
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  7. Helliwell, T. R., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. (2008) Alkaptonuria--a review of surgical and autopsy pathology. Histopathology 53, 503-512.
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  21. Taylor, A. M., Wilson, P. J., Ingrams, D. R., Helliwell, T. R., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. R. (2010) Calculi and intracellular ochronosis in the submandibular tissues from a patient with alkaptonuria. J.Clin.Pathol. 63, 186-188.



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