Rheumatologie-Orthopädie

 

Einleitung

Alkaptonurie (AKU,Omim 203500) ist eine sehr seltene autosomal-rezessive Erbkrankheit des Tyrosin-Stoffwechsels (ICD10: E70.2), welche durch die Enzymdefizienz der Homogentisat-1,2-Dioxygenase (HGD) aufgrund von Mutationen verursacht wird. Als Folge wird das Zwischenprodukt Homogentisinsäure (HGA) mehr als 2000fach angereichert. HGA oxidiert in Anwesenheit von Sauerstoff oder in einem alkalischen Milieu zu Benzochinonessigsäure (BQA), was wiederum zu einer Verfärbung des Urins an der Luft führt. BQA oxidiert und polymerisiert außerdem im frühen Erwachsenenalter zum ochronotischen Pigment, welches sich im Bindegewebe wie im Knorpel der Bandscheiben (± 30 Jahre) und Gelenke (± 40 Jahre), an den Ohrmuscheln (± 30 – 40 Jahre), Augäpfeln (± 30 – 40 Jahre), Sehnen, Bändern und Muskeln (±  40 Jahre), Nieren (± 50 Jahre), Prostata (± 50 Jahre) und Herzklappen (± 60 Jahre) anlagert. Das ochronotische Pigment verursacht eine schwarze Verfärbung des Knorpels, welcher anschließend abgebaut wird. Dabei entstehen ähnliche Symptome wie in einer früh einsetzenden Osteoarthrose (1-3). Derzeit gibt es keine Heilung der AKU, Behandlungen bestehen momentan aus Schmerztherapie, Physio- und Ergotherapie sowie der Entfernung der Nieren- und Prostatasteine, Gelenkendoprothesen und Herzklappenersatz. Eine von der Europäischen Kommission finanzierte klinische Studie über die Behandlung von AKU durch Nitisinon findet zur Zeit in Liverpool (Grossbritannien), Piestany (Slowakei) und Paris (Frankreich) statt, an der deutsche AKU-Patienten noch teilnehmen können. Die AKU-Pathogenese kann durch den AKU-Severity-Score-Index (AKUSSI) überwacht werden (3-5). 


Entstehung der ochronotischen Arthropathie (Ochronose)

Oxidiertes BQA ist stark toxisch und induziert die Produktion von ROS-Molekülen wie O2-. and H2O2. Daher sind HGA und BQA in der Lage Antioxidantien aufzubrauchen, was wiederum zu Oxidation verschiedener Makromoleküle durch posttranslationale Modifizierungen (PTM) wie Lipidperoxidierung sowie Thioloxidation, Carbonylierung und Thiol-Depletion von Proteinen führt. Außerdem verursachen die PTM’s eine erhöhte Proteinaggregation und bilden zusammen mit dem polymerisiertem BQA und Serum Amyloid Protein A (SAA), das melanin-ähnliche ochronotische Pigment. Deswegen wird Ochronose zusätzlich mit einer systemischen sekundären Melanin-ähnlichen Amyloidosis begleitet (6-16). Normalerweise beschützen Proteoglykane wie die Glykoaminoglykane (GAG's) das Kollagen. Jedoch durch Altern und oxidativen Stress lagert sich HGA und das ochronotische Pigment regelmäßig an die Kollegenmoleküle im kalzifiziertem Knorpel an und verdrängen die Proteoglykane wie GAG's, so dass der Gelenkknorpel schließlich brüchig wird und es entstehen durch biomechanischen Stress Mikrorisse, die bis in den hyalinen Gelenkknorpel hineinreichen.  Diese Mikrorisse werden durch Mineralien-reichhaltigem Knochengewebe, den sogenannten "high density mineralised protrusions (HDMP)" ersetzt, die leicht in sogenannte „ Shards“ fragmentieren (17-23).  Sobald sich ein ochronotisches Pigment bildet, wird es von einem zwischen Gelenkknorpel und subchondralen Knochen liegendem Chondrozyt aufgenommen (17). Weitere Chondrozyten nehmen das Pigment auf und begehen Apoptose, wobei einerseits NO und die Zytokine IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 und TNF-a freigesetzt werden, und andererseits eine Ziliopathie entsteht (9, 24, 25). Zusätzlich entstehen subchrondrale Zysten mit ochronotischen Pigmenten, die wiederum von Osteoklasten resorbiert werden. Dies führt  letztendlich zum totalen Verlust des subchrondalen Knochens und der Knorpel liegt nun direkt auf dem Knochenschwammgewebe. Darüber hinaus phagozytieren vielkernige CD68-Riesenzellen die ochronotisch pigmentierten Chondrozyten und Shards. Dies verursacht Entzündungen des Gelenksschleimbeutels und den kompletten Abbau des Knorpels in der Endphase (17;26). Zusätzlich konnte erst kürzlich gezeigt werden, dass Chondrozyten, Synoviozyten und Osteblasten ebenfalls in der Lage sind, HGD zu exprimieren und HGA in der Zelle anzureichern (27). Erst kürzlich konnte eine erhöhte Angiogenese der Gelenkkapsel nachgewiesen werden (28).

 

HGA im Serum

AKU-Patienten weisen erhöhte SAA- und SAP-Werte im Serum auf. Des Weiteren verursacht HGA im Serum eine verringerte Aktiviät der Glutathionperoxidase, Lipidperoxidierung sowie Thioloxidation, Carbonylierung und Thiol-Depletion von Proteinen (8;11).

 

Bewegungsapparat

Eine Pigmentierung des in den Bandscheiben, der Schambeinfugen und Menisken vorkommenden Faserknorpels bzw. dem in den Gelenkknorpel vorkommenden Hyalinen Knorpels ist das häufigste Symptom. Der pigmentierte Knorpel wird anschließend brüchig und spaltet Knorpelbruchstücke ab, die radiologisch ähnliche Symptome aufweisen wie eine früh einsetzende Osteoarthrose. Der Rippenknorpel, das Kreuz-Darmbeingelenk und die Schambeinfuge können auch pigmentierter Faserknorpel enthalten. Sämtlicher pigmentierter Knorpel kann durch ein Knochenszinitgraph nachgewiesen werden wie in Abbildung 1 ersichtlich. Zusätzlich sind bei AKU-Patienten Befunde bzgl. Sehnen, Bänder und Muskeln mit Symptomen einer verdickten Achillessehne, Sehnenentzündung, Achillissehnenriss (Tabelle 1), Kreuzbandriss und Muskelfaserrisse häufig zu beobachten, die diagnostisch durch MRT oder Ultraschall nachgewiesen werden können (2;3;29-45). Knochenbrüche bei Minimaltrauma sind ebenfalls häufig zu beobachten. AKU ist assozoziiert mit Osteopenie, Osteoporose und sowohl männliche und weibliche AKU-Patienten der DSAKU berichteten des Öfteren über Osteoporose mit Vitamin D-Mangel (3-5).

 

knochenszintigramm.png

Abbildung 1: Knochenszintigraph mittels Tc99m Phophonat von  2 AKU-Patienten. A, deutsche AKU-Patientin (42 Jahre); B + C, gleiche AKU-Patientin (44 + 45 Jahre) aufgenommen 2 Jahre (B) und 3 Jahre (C) später; C, deutsche AKU-Patientin (47 Jahre).


Tabelle 1: Zusammenfassung der verschiedenen Phasen der AKU-Tendinose (35).

Phasen Ultraschallbefunder der Achillessehne
 0  Normal Normale Achillissehne mit feinfasrigen Faszikeln mit einer Dicke von weniger als 5,2 cm
 1  Frühe Tendinose Die feinfasrige Strukturen der Sehne sind nicht mehr im Ultraschall zu erkennen
 2  Fortgeschrittene Tendinose Die feinfasrige Strukturen der Sehne sind abwesend, die Faszikeln weisen Knötchen auf und sind kalzifiziert, Sehne ist verdickt  
 3 Unvollständiger Ruptur Unvollständige Ruptur der Sehnenfaszikeln mit oder ohne Flüssigkeitsansammlung, Fettgewebe und/oder Gewebegranulation
 4           Vollständige Ruptur Komplette Ruptur der Sehnenfaszikeln mit oder ohne Flüssigkeitsansammlung, Fettgewebe und/oder Gewebegranulation

 

Ochronotische Sponylarthopathie

Ochronotische Arthropathie wird bei allen AKU-Patienten diagnostiziert. Die Gelenksymptome betreffen gewöhnlich zuerst die Wirbelsäule in der 3. Dekade, wobei in einer klinischen Studie am NIH 49 % von 58 Patienten über Schmerzen im Lendenwirbelbereich vor dem Alter von 30 Jahren berichteten und  94 % vor dem Alter von  40 Jahren (1-3;5). Symptome im Bereich der Lendenwirbel und der Brustwirbeln treten für gewöhnlich vor den Symptomen der Halswirbeln auf. Meistens bleibt das Kreuz-Darmbeingelenk verschont. Dabei kommt es häufig zu einer Aufhebung der Kyphose und Lordose durch Verflachung, wobei gelegendlich auch Hyperkyphosen oder Hyperlordosen je nach beruflicher Tätigkeit auftreten. Des Weiteren sind unregelmäßige Konturen der Wirbeläule bei der Anteflexion zu beobachten, die einerseits durch prominentes Hervortreten und andererseits durch Depression der Dornfortsätze verursacht werden (39). Die Einschränkung der Beweglichkeit der Wirbelsäule korreliert direkt mit dem Schweregrad der Behinderung. Betroffene mit verringerter Vorwärtsbeugung verspüren eine Funktionseinschränkung und erhöhte Müdigkeit (30). Im Vergleich zur allgemeinen Spondylarthropathie schreitet die ochronotische Spondylarthrose weitaus schneller und massiver fort, während der Sulcus dorsalis im Gegensatz zu der Spondylitis ankylosans weder im Stehen noch in der Anteflexion bei AKU-Patienten sichtbar ist (39). Radiologische Befunde weisen eine Verschmälerung und Kalzifizierung der Bandscheiben, Ankylosis, Osteophyten und Skoliose auf. Eine Verringerung der Körpergröße wird oft erwähnt mit einer durchschnittlichen Verkürzung von 7,9 cm und einer Spannweite von 3,8-12,7 cm, welches wiederum ein Tannenbaumphänomen der Rückenhaut zur Folge hat (1-3;5;29-31;39-43).

 

Abbildung 2

Abbildung 2: Verschmälerung und Kalzifizierung der Bandscheibenzwischenräume. Diese 4 Röntgenbilden beweisen die altersabhängige Bandscheibendegenerierung und sehr starke Kalzifizierung der Wirbelsäulen von AKU-Patienten. Das erste Röntgenbild stammt von einem 18-jährigen Patienten und zeigt  normale Bandscheibenzwischenräume. Das zweite Röntgenbild ist von einem 34-jährigen Patienten und weist schon Verschmälerung und Kalzifizierung der Bandscheibenzwischenräume auf (Pfeil). Die dritten und vierten Röntgenbilder von jeweils 46- und 62- jährigen Patienten zeigen eine verstärke Verengung und Kalzifizierung aller Bandscheibenzwischenräumen, was wiederum den progressiven Verlauf der Alkaptonurie  illustriert. [In Anlehnung an Phornputkul et al., 2002 (3)].


Die ochronotischen Spondyloarthropathie wurde von Jebaraj et al., 2013 in vier Phasen eingeteilt und sind in Tabelle 2 zusammengefasst (40).

 

Tabelle 2: Zusammenfassung der verschiedenen Phasen der ochronotischen Sponylarthropathie (40).

Phase Pathophysiologie Radiologische Bedunde
1 Erste Anzeichen entzündlicher Bandscheiben           

Normale Wirbelsäule mit geringer Verschmälerung der Zwischenwirbelräume bzw. Endplatten Sklerose                                             

2 Erste Anzeichen verkalkter Bandscheiben

Verkalkung von weniger als 3 Bandscheiben, Vakuumphänomen

3 Fibröse Ankylose Verkalkung von mehr als 3 Bandscheiben, Bambuswirbelsäule, Vakkumphänomen
4 Knöcherne Ankylose Knöcherne Fusion der meisten dorsolumbalen Wirbeln 


Gelenke

Von den großen Gelenken sind Knie, Hüfte und Schulter am meisten betroffen. Oft fängt es mit dem Knie in den 40-ern Jahren an, gefolgt von Hüfte, Schulter und Ellbogen. Alle AKU-Patienten leiden unter sehr starken Gelenkschmerzen und eingeschränkter Mobilität. Radiologische Befunde zeigen meistens sowohl die Verengung und Kalzifizierung des Gelenkspaltes als auch die Entwicklung von Osteophyten und subchrondalen Zysten (2;17-23;39;41, 47-49). Physische Untersuchungen weisen oft auf Gelenkschwellungen auf Grund von Schleimbeutelentzündungen, Entzündungen der Gelenkinnenhaut und Steifheit hin. Jedoch kann der Beginn der Symptome bei den Betroffenen erheblich variieren und lässt vermuten, dass weitere Faktoren wie Lebensstil, Diät, Umfeld und Prädisposition anderer Krankheiten eine wichtige Rolle spielen. Zum Beispiel ist die Niere für die Ausscheidung der großen Menge an HGA verantwortlich, und deswegen kann eine Nierenkrankheit wie im Falle einer Komorbidität mit Diabetes den Verlauf der Ochronose und die damit verbundenen Gelenkschäden sehr stark beschleunigen  (44). Ungefähr 50 % der Betroffenen benötigen wenigstens einen endoprothetischen Gelenkeinsatz vor dem Alter von 55 Jahren (Abbildung 3). Bei einem Patienten wurde von 10 Endoprothesen berichtet, was manchmal bedeutet, dass AKU-Patienten im Rollstuhl landen. Im Allgemeinen beginnen die Gelenkprobleme bei Männern früher und verlaufen schneller als bei Frauen. Kleinere Gelenke scheinen weniger betroffen zu sein und in geringen Maßen aufzutreten (1-3;5;29-31;39;41;45, 47-49).


Abbildung 3

Abbildung 3:

Photos von Alkaptonuriepatienten mit schwarzen Gelenkknorpeln vor ihren endoprothetischen Gelenkeinsätzen. A, Kniegelenk; B , Ellenbogengelenk. [ Entnommen von www.akusociety.org ].

 

 

Differentialdiagnostik

 

Urin

Eine akute intermittierende Porphyrie (die auch dunklen Urin verursachen kann) wird durch Nachweis der Homogentisinsäure ausgeschlossen (39). Die HGA ist im Urin ungefähr 300-fach erhöht (3,12 ± 1,11 mmol/mM Kreatinin mit einer täglichen Ausscheidung von 0,4 - 12,4 g (2). Ferner scheiden AKU-Patienten vermehrt quervernetztes Telopeptid des Typ I Kollagen über den Urin aus (1;2;13).

 

Radiologie

Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Spondylitis ankylosans werden radiologisch ausgeschlossen (38). 

 

Serum

Im Gegensatz zu der rheumatoiden Arthritis (RA) und Spondylitis ankylosans (SA) weisen AKU-Patienten weder einen Rheuma-Faktor (RA) noch HLA-B27 (SA) auf (41).  

 

Chirurgie

Falls schwarz-pigmentierter Knorpel erst während einer orthopädischen Operation entdeckt wird, ist eine Differential-diagnostik  bezüglich AKU-basierender Ochronose (dunkel-pigmentierter Knorpel und pigmenthaltige subchrondale Zysten) und einem durch Metastasen entstandenes Skelett-Melanom (schwarzes Knochengewebe) zu empfehlen (1-3;5;21-23;39;41;48;49-52). Medikamente wie das Antibiotikum Minocyklin kann auch zu Verfärbungen im Knorpel führen (53). Im Falle eines Skelett-Melanoms könnte die Entfernung einer Gewebeprobe für eine histologische Untersuchungen zu Streuung von Metastasen führen. Ausführliche dermatologische Untersuchungen und Blutanalysen auf das Vorhandenseins eines oder mehrerer maligne Melanomen sowie eine Lymphkontenbiopsie auf Melanom-Metastasen bestätigen den Befund eines Skelett-Melanoms, wobei in seltenen Fällen auch Melanom-Patienten schwarzen Harn durch schwarze Melanozyten ausscheiden können (50-52). Dagegen lässt sich eine AKU-basierende Ochronose mittels Bestimmung der HGA im Urin nachweisen (1;46). Ein erster Hinweis für eine AKU-basierende Ochronose während der OP wäre ein Blick auf Verfärbungen des Ohres vom Patienten (1-4). Auf Grund der histologischen Pathogenese kann die Ochronose im Knorpel in 4 Phasen eingeteilt werden: (Phase 1) leicht beige, (Phase 2) darke dunkelbraune Flecken, (Phase 3) großflächig schwarz und (Phase 4) fast komplett abgebaut. AKU-operierenden Orthopäden berichten vielmals, dass sich der Knorpel vor allem in den ersten zwei Phasen sehr leicht löst, während er in der dritten Phase hart und spröde ist.  Auffallend ist auch das schnelle Fortschreiten von Phase 2 bis zum kompletten Abbau des Knorpels in Phase 4 (17). Trübe Synoivalflüssigkeit sowie Kristalle in der Synovia kommen auch häufig vor (25). Des Weiteren sind Knochenbrüche bei Minimaltrauma auch ein häufiges Phänomen (3-5). Informationen bezüglich Anästhesie bei AKU befinden sich unter folgendem Link: Anästhesie

 

Interdisziplinäre Diagnostik

Als systemische Erkrankung wird empfohlen AKU interdisziplinär zu überwachen wie unter der Rubrik Diagnostik zusammengefasst. Diese interdisziplinäre Diagnostik wird für Erwachsene im AKU-Zentrum des Kompetenzzentrum für Seltene Stoffwechselerkrankungen der Charité angeboten.

 

Therapien und Krankheitsbewältigung

Informationen bezüglich symptomatischen Therapien und möglicher kausalen Therapieansätze  sowie praktische Hilfestellungen zur Krankheitsbewältigung befinden sich jeweils unter den Rubriken Therapien, Krankheitsbewältigung und Schmerztherapie

 

 


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