Was ist Alkaptonurie http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/ de-de dsaku.de Fri, 08 Sep 2017 21:23:07 +0200 Was ist Alkaptonurie http://dsaku.de http://dsaku.de Patienteninfo AKU ist eine sehr seltene Erbkrankheit mit einer Häufigkeitsrate von 2 - 10 : 1 000 000. Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt, d.h. beide Eltern besitzen mindestens ein defektes mutiertes HGD-Gen, welches für die Krankheit AKU verantwortlich ist. Sie sind HGD-Träger, können aber auch selber betroffene AKU-Patienten sein. Jedoch muss das betroffene AKU-Kind von jedem Elterteil jeweils ein mutierte HGD-Gene erhalten haben. Wenn beide Eltern nur HGD-Träger sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass dies geschieht, 1:3 (Abbildung 1). Abbildung 1: Schematische Darstellung der autosomal-rezessiven Vererbung von Alkaptonurie, wenn beide Eltern Träger eines defekten HGD-Gens sind. Ein roter Balken stellt ein Chromosom mit mutiertem HGD-Gen dar, ein weißer Balken weist auf das Chromosom mit gesundem intaktem HGD-Gen hin. Das rote Mädchen mit zwei roten Chromosomen ist das AKU-Kind, welches von beiden Eltern jeweils ein mutiertes HGD-Gene erhalten hat. Die Wahrscheinlichkeit hierfür liegt bei 1:3. Bilder sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. In gesunden Menschen synthetisiert das HGD-Gen ein intaktes HGD- Protein , auch HGD-Untereinheit genannt, wie in Abbildung 2 dargestellt. Denn für das aktive HGD- Enzym werden sechs Untereinheiten benötigt, wovon drei Untereinheiten jeweils ein sogenanntes Trimer in Form einer Scheibe bilden. Beide Trimerscheiben wiederum lagern sich zu einem bioaktiven Hexamer aufeinander (Abbildung 3). Nur das bioaktive Hexamer ist das HGD-Enzym, welches die von Tyrosin stammende HGA zusammen mit Eisen(II) zu Maleylacetoacetat (MAA) umwandelt (siehe Abbildung 4). Abbildung 2: Synthese des HGD-Proteins vom HGD-Gen im gesunden Menschen. Die hier dargestellte Kristallstruktur von HGD wurde aus Pdb: 1EY2 entnommen und mittels der Graphiksoftware UCSF Chimera 5.1.3 bearbeitet. Das Bild ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 3: Schematische Darstellung des bioaktiven HGD-Enzymes. Das Enzym besteht aus 6 Untereinheiten, wovon jeweils 3 Untereinheiten eine trimere Scheibe bilden und zwei dieser Trimere sich wiederum zu einem bioaktiven Hexamer anordnen. Die Kristallstrukturen wurden aus Pdb: 1EY2-bio entnommen und mittels UCSF Chimera 5.1.3 graphisch bearbeitet. Diese Abbildung wurde aus 2 Schnappschüssen des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter entnommen und ins Deutsche übersetzt. Abbildung 4: Chemische Reaktion von Homogentisinsäure (HGA) zu Maleylacetoacetat (MAA) durch das HGD-Enzym in Anwesenheit von einem Eisen(II)ion. Gelbes Molekül = HGA, cyano Molekül = MAA, Fe ++ = Eisen(II)ion, grüne Moleküle sind die Aminosäuren, die an der Umwandlung von HGA zu MAA beteiligt sind. Die Kristallstruktur der HGD wurde aus Pdb: 1EY2-bio entnommen und mittels UCSF Chimera 5.1.3 graphisch bearbeitet. Diese Abbildung wurde aus 2 Schnappschüssen aus dem Alkaptonurie-Video von Danilo Halle und Patrick Richter entnommen. Eine Mutation im HGD-Gen verursacht eine Änderung in der HGD-Untereinheit, die zu einer Störung der hexameren Anordnung der HGD führt, und das HGD-Enzym ist nun nicht mehr in der Lage, das HGA-Molekül zu MAA umzusetzen. Abbildungen 5 und 6 zeigen den Einfluss der in Deutschland am meisten vorkommenden Mutation M368V (die Mutation verursacht einen Austausch der Aminosäure Methionin in Position 368 aus Aminosäuresequenz der HGD-Untereinheit mit der Aminosäure Valin (Val). Dies hat zur Folge, dass sich die Trimerscheiben nicht mehr zusammensetzen können und somit auch das bioaktive Hexamer nicht gebildet wird. Das Enzym ist jetzt inaktiv, was auch als HGD-Defizienz bezeichnet wird, und dadurch wird die HGA nicht mehr in MAA umgewandelt. Dies führt wiederum zu einer Anreicherung von HGA-Molekülen in der Zelle, welche anschließend durch die Zellmembran diffundieren (Abbildung 6) und dann in die Blutbahn gelangen (Abbildung 7A). Sie werden alsdann in der Niere filtriert (Abbildung 7B) und über den Urin aus dem Körper ausgeschieden (Abbildung 7C). Abbildung 5: Schematische Darstellung der in Deutschland am meisten vorkommenden Mutation, die zu einer M368V Änderung in der Aminosäuresequenz führt. Die Mutation wurde in der Kristallstruktur Pdb: 1EY2 mittels Graphicsoftware PyMol (TM, DeLanano Scientific LLC, 2008) eingebaut. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 6: Einfluss der M368V Mutation auf die nicht mögliche Trimer- und Hexamerbildung des HGD-Enzyms. Dadurch wird das HGD-Enzym inaktiv, auch HGD-Defizienz genannt, und ist somit nicht mehr in der Lage HGA zu MAA umzuwandeln. Die Mutation wurde in der Kristallstruktur Pdb: 1EY2 mittels Graphicsoftware PyMol (TM, DeLanano Scientific LLC, 2008) eingebaut. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 7: Anreicherung von HGA in der Zelle durch inaktives HGD. Gelbe Moleküle = HGA-Moleküle, die hier dargestellten HGD-Untereinheiten liegen einzeln in der Zelle und sind inaktiv. Dies führt zu einer Anreicherung von HGA-Moleküle. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Jedoch wird HGA entweder langsam durch den Sauerstoff der Luft oder schneller in einem alkalischen Milieu zu Benzochinon-Essigsäure (BQA) oxidiert. Diese chemische Reaktion verursacht das erste AKU-Symptom, nämlich die Dunkel- bis Schwazfärbung des Urins. Die meisten Patienten sind ansonsten in den ersten drei Jahrzehnten symptomlos und produzieren nur diesen ungewöhnlichen Schwarzharn (Abbildung 8). Abbildung 8: Physiologische Darstellung der HGA Ausscheidung. A , HGA gelangt über die Blutbahn zur Niere. B , in der Niere wird HGA filtriert; und C , über die Blase in den Urin ausgeschieden. Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Allerdings werden nicht alle HGA-Moleküle ausgeschieden, sondern ein Teil davon lagert sich als oxidiertes BQA am Bindegewebe, besonders aber am Knorpelgewebe an (Abbildung 9). Indes ist BQA chemisch betrachtet sehr reaktiv und polymerisiert, d.h. mehrere BQ-Moleküle formen ein mehrkettiges Molekül. Zusätzlich lagern sich noch andere unbekannte chemische Moleküle zu dieser Kette, um somit das ochronotische Pigment zu bilden (Abbildung 10). Abbildung 9: Schematische und reale Darstellung der Oxidierung von HGA zu BQA in Anwesenheit von Sauerstoff (O 2 ) und alkalischem Milieu (OH - ), die zur Schwarzfärbung des Urins führt. Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 10: Schematische Darstellung des Knochens mit Gelenkknorpel und deren Anlagerung eines BQA-Moleküls. Knochen besteht aus Knochenschwammgewebe (untere Schicht), Subchrondalen Knochen (mittlere Schicht) und dem darüber liegenden Gelenkknorpel. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 11: Schematische Darstellung der BQA-Polymerisierung und des ochronotischen Pigmentes. BQA-Polymer wurde mittels Chem3D Ultra 8.0 erstellt. Diese Abbildung besteht aus zwei Schnappschüssen des Alkaptonurie - Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Sobald das ochronotische Pigment entsteht, wird es von einer zwischen Knorpel und subchondralen Knochen liegenden Knorpelzelle, auch Chondrozyt genannt, aufgenommen. Wenn also ein Chondrozyt ein ochronotisches Pigment aufnimmt, sendet es außerdem Botenstoffe zu anderen Chondrozyten, um ebenfalls ein Pigment aufzunehmen. Zusätzlich wird das Pigment von der „Knochenmüllabfuhr“, den sogenannten Osteoklasten, „verschlungen“, was wiederum zum totalen Verlust des subchrondalen Knochens führt und der Knorpel liegt nun direkt auf dem Knochenschwammgewebe (Abbildung 11). Abbildung 12: Illustration der Ochronosis im Gelenkknorpel. Zunächst wird ein entstandenes Pigment von einer Knorpelzelle aufgenommen. Danach nehmen mehrere Knorpelzellen und Kollagenmoleküle ein ochronotisches Pigment auf. Anschließend wird der subchrondale Knochen von Osteoklasten abgebaut, so dass Gelenkknorpel nun direkt auf Knochenschwammgewebe liegt. Diese Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Des Weiteren lagert sich das ochronotische Pigment regelmäßig an Kollagenmolekülen an, welche ein Netzwerk aus Fasern zwischen den Knorpelzellen bilden und dem Knorpel sowohl die stabile Struktur als auch seine Elastizität verleihen. Der Knorpel wird schließlich komplett schwarz und brüchig. Darüber hinaus senden Osteoklasten Botenstoffe an immunologische Fresszellen, sogenannte Makrophagen, welche dann anschließend ochronotisch pigmentierte Knorpelzellen verschlingen. Abbildung 13: Entwicklung der Schwarzfärbung des Gelenkknorpels. Ochronotische Pigmente lagern sich regelmäßig an Kollagenmoleküle an, wodurch der ganze Gelenkknorpel schwarz gefärbt und brüchig wird. Diese Bruchstücke, auch „Shards“ genannt, werden von Makrophagen verschlungen, was wiederum zu einem Abbau des Gelenkknorpels führt. Diese Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 14 zeigt ein Ellbogengelenk mit ochronotischer Schwarzfärbung. Oft bleibt keine andere Wahl als endoprothetischer Gelenkersatz. Gewöhnt beginnt jedoch die ochronotischen Arthopathie (Arthrose) mit Schmerzen an der Wirbelsäule, verursacht durch Verengung und Kalzifizierung des Zwischenwirbelraums, der durch den Abbau der Bandscheiben entsteht, wie in Abbildung 14 illustriert. Außerdem sind Sehnen-, Bänder- und Muskelfaserrisse häufig bei AKU-Patienten zu beobachten (siehe Abbildung 15). Ein weiteres Merkmal von AKU-Patienten sind graue bis schwarze ochronotische Pigmente am Augapfel und an der Ohrmuschel, wie in Abbildung 16 dargestellt. Abbildung 14: Foto eines ochronotisch schwarzgefärbten Ellbogens von einem AKU-Patienten. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 15: Knochenszintigraphie eines 46-jährigen AKU-Patienten und Röntgenbilder der Wirbelsäule von AKU-Patienten, die eine altersabhängige Degenerierung der Wirbelsäule bei AKU-Patienten vorweist. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 16: Foto von einem Sprunggelenk eines AKU-Patienten mit einer Narbe, die durch die Operation eines Achillessehnenrisses entstand. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Des Weiteren bilden sich oft Nierensteine in der sechsten Dekade und bei Männern zusätzlich noch Prostatasteine (Abbildung 18). Abbildung 17: Beispiele einer ochronotischer Pigmentierung des Augapfels und der Ohrmuschel in AKU-Patienten. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 18: Beispiel einer ochronotischer Pigmentierung der Herzklappen in einem AKU-Patientenmit Herzklappenstenose. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 19: Operierter Prostatastein eines männlichen AKU-Patientenmit. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Video von Danilo Halle und Patrick Richter. http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/patienteninfo/_part1131 Frau Leona Wagner Fri, 08 Sep 2017 21:23:07 +0200 part1131 AKU ist eine sehr seltene Erbkrankheit mit einer Häufigkeitsrate von 2 - 10 : 1 000 000. Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt, d.h. beide Eltern besitzen mindestens ein defektes mutiertes HGD-Gen, welches für die Krankheit AKU verantwortlich ist. Sie sind HGD-Träger, können aber auch selber betroffene AKU-Patienten sein. Jedoch muss das betroffene AKU-Kind von jedem Elterteil jeweils ein mutierte HGD-Gene erhalten haben. Wenn beide Eltern nur HGD-Träger sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass dies geschieht, 1:3 (Abbildung 1). Abbildung 1: Schematische Darstellung der autosomal-rezessiven Vererbung von Alkaptonurie, wenn beide Eltern Träger eines defekten HGD-Gens sind. Ein roter Balken stellt ein Chromosom mit mutiertem HGD-Gen dar, ein weißer Balken weist auf das Chromosom mit gesundem intaktem HGD-Gen hin. Das rote Mädchen mit zwei roten Chromosomen ist das AKU-Kind, welches von beiden Eltern jeweils ein mutiertes HGD-Gene erhalten hat. Die Wahrscheinlichkeit hierfür liegt bei 1:3. Bilder sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. In gesunden Menschen synthetisiert das HGD-Gen ein intaktes HGD- Protein , auch HGD-Untereinheit genannt, wie in Abbildung 2 dargestellt. Denn für das aktive HGD- Enzym werden sechs Untereinheiten benötigt, wovon drei Untereinheiten jeweils ein sogenanntes Trimer in Form einer Scheibe bilden. Beide Trimerscheiben wiederum lagern sich zu einem bioaktiven Hexamer aufeinander (Abbildung 3). Nur das bioaktive Hexamer ist das HGD-Enzym, welches die von Tyrosin stammende HGA zusammen mit Eisen(II) zu Maleylacetoacetat (MAA) umwandelt (siehe Abbildung 4). Abbildung 2: Synthese des HGD-Proteins vom HGD-Gen im gesunden Menschen. Die hier dargestellte Kristallstruktur von HGD wurde aus Pdb: 1EY2 entnommen und mittels der Graphiksoftware UCSF Chimera 5.1.3 bearbeitet. Das Bild ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 3: Schematische Darstellung des bioaktiven HGD-Enzymes. Das Enzym besteht aus 6 Untereinheiten, wovon jeweils 3 Untereinheiten eine trimere Scheibe bilden und zwei dieser Trimere sich wiederum zu einem bioaktiven Hexamer anordnen. Die Kristallstrukturen wurden aus Pdb: 1EY2-bio entnommen und mittels UCSF Chimera 5.1.3 graphisch bearbeitet. Diese Abbildung wurde aus 2 Schnappschüssen des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter entnommen und ins Deutsche übersetzt. Abbildung 4: Chemische Reaktion von Homogentisinsäure (HGA) zu Maleylacetoacetat (MAA) durch das HGD-Enzym in Anwesenheit von einem Eisen(II)ion. Gelbes Molekül = HGA, cyano Molekül = MAA, Fe ++ = Eisen(II)ion, grüne Moleküle sind die Aminosäuren, die an der Umwandlung von HGA zu MAA beteiligt sind. Die Kristallstruktur der HGD wurde aus Pdb: 1EY2-bio entnommen und mittels UCSF Chimera 5.1.3 graphisch bearbeitet. Diese Abbildung wurde aus 2 Schnappschüssen aus dem Alkaptonurie-Video von Danilo Halle und Patrick Richter entnommen. Eine Mutation im HGD-Gen verursacht eine Änderung in der HGD-Untereinheit, die zu einer Störung der hexameren Anordnung der HGD führt, und das HGD-Enzym ist nun nicht mehr in der Lage, das HGA-Molekül zu MAA umzusetzen. Abbildungen 5 und 6 zeigen den Einfluss der in Deutschland am meisten vorkommenden Mutation M368V (die Mutation verursacht einen Austausch der Aminosäure Methionin in Position 368 aus Aminosäuresequenz der HGD-Untereinheit mit der Aminosäure Valin (Val). Dies hat zur Folge, dass sich die Trimerscheiben nicht mehr zusammensetzen können und somit auch das bioaktive Hexamer nicht gebildet wird. Das Enzym ist jetzt inaktiv, was auch als HGD-Defizienz bezeichnet wird, und dadurch wird die HGA nicht mehr in MAA umgewandelt. Dies führt wiederum zu einer Anreicherung von HGA-Molekülen in der Zelle, welche anschließend durch die Zellmembran diffundieren (Abbildung 6) und dann in die Blutbahn gelangen (Abbildung 7A). Sie werden alsdann in der Niere filtriert (Abbildung 7B) und über den Urin aus dem Körper ausgeschieden (Abbildung 7C). Abbildung 5: Schematische Darstellung der in Deutschland am meisten vorkommenden Mutation, die zu einer M368V Änderung in der Aminosäuresequenz führt. Die Mutation wurde in der Kristallstruktur Pdb: 1EY2 mittels Graphicsoftware PyMol (TM, DeLanano Scientific LLC, 2008) eingebaut. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 6: Einfluss der M368V Mutation auf die nicht mögliche Trimer- und Hexamerbildung des HGD-Enzyms. Dadurch wird das HGD-Enzym inaktiv, auch HGD-Defizienz genannt, und ist somit nicht mehr in der Lage HGA zu MAA umzuwandeln. Die Mutation wurde in der Kristallstruktur Pdb: 1EY2 mittels Graphicsoftware PyMol (TM, DeLanano Scientific LLC, 2008) eingebaut. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 7: Anreicherung von HGA in der Zelle durch inaktives HGD. Gelbe Moleküle = HGA-Moleküle, die hier dargestellten HGD-Untereinheiten liegen einzeln in der Zelle und sind inaktiv. Dies führt zu einer Anreicherung von HGA-Moleküle. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Jedoch wird HGA entweder langsam durch den Sauerstoff der Luft oder schneller in einem alkalischen Milieu zu Benzochinon-Essigsäure (BQA) oxidiert. Diese chemische Reaktion verursacht das erste AKU-Symptom, nämlich die Dunkel- bis Schwazfärbung des Urins. Die meisten Patienten sind ansonsten in den ersten drei Jahrzehnten symptomlos und produzieren nur diesen ungewöhnlichen Schwarzharn (Abbildung 8). Abbildung 8: Physiologische Darstellung der HGA Ausscheidung. A , HGA gelangt über die Blutbahn zur Niere. B , in der Niere wird HGA filtriert; und C , über die Blase in den Urin ausgeschieden. Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Allerdings werden nicht alle HGA-Moleküle ausgeschieden, sondern ein Teil davon lagert sich als oxidiertes BQA am Bindegewebe, besonders aber am Knorpelgewebe an (Abbildung 9). Indes ist BQA chemisch betrachtet sehr reaktiv und polymerisiert, d.h. mehrere BQ-Moleküle formen ein mehrkettiges Molekül. Zusätzlich lagern sich noch andere unbekannte chemische Moleküle zu dieser Kette, um somit das ochronotische Pigment zu bilden (Abbildung 10). Abbildung 9: Schematische und reale Darstellung der Oxidierung von HGA zu BQA in Anwesenheit von Sauerstoff (O 2 ) und alkalischem Milieu (OH - ), die zur Schwarzfärbung des Urins führt. Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 10: Schematische Darstellung des Knochens mit Gelenkknorpel und deren Anlagerung eines BQA-Moleküls. Knochen besteht aus Knochenschwammgewebe (untere Schicht), Subchrondalen Knochen (mittlere Schicht) und dem darüber liegenden Gelenkknorpel. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 11: Schematische Darstellung der BQA-Polymerisierung und des ochronotischen Pigmentes. BQA-Polymer wurde mittels Chem3D Ultra 8.0 erstellt. Diese Abbildung besteht aus zwei Schnappschüssen des Alkaptonurie - Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Sobald das ochronotische Pigment entsteht, wird es von einer zwischen Knorpel und subchondralen Knochen liegenden Knorpelzelle, auch Chondrozyt genannt, aufgenommen. Wenn also ein Chondrozyt ein ochronotisches Pigment aufnimmt, sendet es außerdem Botenstoffe zu anderen Chondrozyten, um ebenfalls ein Pigment aufzunehmen. Zusätzlich wird das Pigment von der „Knochenmüllabfuhr“, den sogenannten Osteoklasten, „verschlungen“, was wiederum zum totalen Verlust des subchrondalen Knochens führt und der Knorpel liegt nun direkt auf dem Knochenschwammgewebe (Abbildung 11). Abbildung 12: Illustration der Ochronosis im Gelenkknorpel. Zunächst wird ein entstandenes Pigment von einer Knorpelzelle aufgenommen. Danach nehmen mehrere Knorpelzellen und Kollagenmoleküle ein ochronotisches Pigment auf. Anschließend wird der subchrondale Knochen von Osteoklasten abgebaut, so dass Gelenkknorpel nun direkt auf Knochenschwammgewebe liegt. Diese Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Des Weiteren lagert sich das ochronotische Pigment regelmäßig an Kollagenmolekülen an, welche ein Netzwerk aus Fasern zwischen den Knorpelzellen bilden und dem Knorpel sowohl die stabile Struktur als auch seine Elastizität verleihen. Der Knorpel wird schließlich komplett schwarz und brüchig. Darüber hinaus senden Osteoklasten Botenstoffe an immunologische Fresszellen, sogenannte Makrophagen, welche dann anschließend ochronotisch pigmentierte Knorpelzellen verschlingen. Abbildung 13: Entwicklung der Schwarzfärbung des Gelenkknorpels. Ochronotische Pigmente lagern sich regelmäßig an Kollagenmoleküle an, wodurch der ganze Gelenkknorpel schwarz gefärbt und brüchig wird. Diese Bruchstücke, auch „Shards“ genannt, werden von Makrophagen verschlungen, was wiederum zu einem Abbau des Gelenkknorpels führt. Diese Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 14 zeigt ein Ellbogengelenk mit ochronotischer Schwarzfärbung. Oft bleibt keine andere Wahl als endoprothetischer Gelenkersatz. Gewöhnt beginnt jedoch die ochronotischen Arthopathie (Arthrose) mit Schmerzen an der Wirbelsäule, verursacht durch Verengung und Kalzifizierung des Zwischenwirbelraums, der durch den Abbau der Bandscheiben entsteht, wie in Abbildung 14 illustriert. Außerdem sind Sehnen-, Bänder- und Muskelfaserrisse häufig bei AKU-Patienten zu beobachten (siehe Abbildung 15). Ein weiteres Merkmal von AKU-Patienten sind graue bis schwarze ochronotische Pigmente am Augapfel und an der Ohrmuschel, wie in Abbildung 16 dargestellt. Abbildung 14: Foto eines ochronotisch schwarzgefärbten Ellbogens von einem AKU-Patienten. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 15: Knochenszintigraphie eines 46-jährigen AKU-Patienten und Röntgenbilder der Wirbelsäule von AKU-Patienten, die eine altersabhängige Degenerierung der Wirbelsäule bei AKU-Patienten vorweist. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 16: Foto von einem Sprunggelenk eines AKU-Patienten mit einer Narbe, die durch die Operation eines Achillessehnenrisses entstand. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Des Weiteren bilden sich oft Nierensteine in der sechsten Dekade und bei Männern zusätzlich noch Prostatasteine (Abbildung 18). Abbildung 17: Beispiele einer ochronotischer Pigmentierung des Augapfels und der Ohrmuschel in AKU-Patienten. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 18: Beispiel einer ochronotischer Pigmentierung der Herzklappen in einem AKU-Patientenmit Herzklappenstenose. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 19: Operierter Prostatastein eines männlichen AKU-Patientenmit. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Video von Danilo Halle und Patrick Richter. ]]> Natürlicher Verlauf der Alkaptonuriepathogenese (1-4) Allgemein: Die klinischen Befunde der Alkaptonurie umfassen die dunkle Verfärbung des Urins in der Luft durch das Vorhandensein von HGA und BQA, die Pigmentierung des Bindegewebes, auch als Ochronose bekannt, und die Arthrose der Wirbelsäule und der Großgelenken. Es sollte erwähnt sein, dass die Menge an HGA-Ausscheidung und der Schweregrad der Krankheit selbst innerhalb einer Familie mit gleichen Mutationen sehr stark schwanken können. Deshalb wird vermutet, dass Lebensstil, Diät und Prädisposition anderer Krankheiten einen wichtigen Einfluss auf den Verlauf der Krankheit haben (1-4). Nichtsdestotrotz verursacht AKU weder eine Verzögerung der Entwicklung noch kognitive Beeinträchtigungen noch verringert sie die Lebenserwartung der Betroffenen (1)! Urinanalysen: Wie oben erwähnt, kann AKU im Säuglingsalter anhand der Verfärbung des Urins identifiziert werden. Ein Schnelltest für eine qualitative Bestätigung ist die Zugabe von alkalischen Lösungen wie zum Beispiel NaOH, Eisen(III)-chlorid + NaOH oder AgNO 3 + NaOH, die alle die Verfärbung des Urins auf wenige Sekunden beschleunigen. HGA kann jedoch auch quantitativ durch HPLC, GC-MS/MS, LC-MS/MS ermittelt werden. Zusätzlich sollte der Urin auf Anzeichen von Nierensteinen untersucht werden, da Urolithiasen sich häufig in AKU-Patienten bilden. Ferner scheiden AKU-Patienten vermehrt quervernetztes Telopeptid des Typ I Kollagen aus (1-6). Bewegungsapparat: Eine Pigmentierung des Faserknorpels wie zum Beispiel in den Bandscheiben oder den Gelenkknorpeln der großen Gelenken ist das häufigste Symptom. Der pigmentierte Knorpel wird anschließend brüchig und spaltet Knorpelbruchstücke ab, die radiologisch ähnliche Symptome aufweisen wie eine früh einsetzende Osteoarthritis. Der Rippenknorpel, das Kreuz-Darmbeingelenk und die Schambeinfuge können auch pigmentierter Faserknorpel enthalten. Sämtlicher pigmentierter Knorpel kann durch ein Knochenszinitgraph nachgewiesen werden. Zusätzlich sind bei AKU-Patienten Befunde bzgl. Sehnen, Bänder und Muskeln mit Symptomen einer verdickten Achillessehne, Sehnenentzündung, Achillissehnenriss, Kreuzbandriss und Muskelfaserrisse häufig zu beobachten, die diagnostisch durch MRT oder Ultraschall nachgewiesen werden können (1-4;7-12). Gelenke: Ochronotische Athropathie wird bei allen AKU-Patienten diagnostiziert. Die Gelenksymptome betreffen gewöhnlich zuerst die Wirbelsäule in der 3. Dekade, wobei in einer klinischen Studie am NIH 49 % von 58 Patienten über Schmerzen im Lendenwirbelbereich vor dem Alter von 30 Jahren berichteten und 94 % vor dem Alter von 40 Jahren (2;3). Symptome im Bereich der Lendenwirbel und der Brust-wirbeln treten für gewöhnlich vor den Symptomen der Halswirbeln auf. Meistens bleibt das Kreuz-Darmbeingelenk verschont. Die Einschränkung der Beweglichkeit der Wirbelsäule korreliert direkt mit dem Schweregrad der Behinderung. Betroffene mit verringerter Vorwärtsbeugung verspüren eine Funktionseinschränkung und erhöhte Müdigkeit (26). Radiologische Befunde weisen eine Ver-schmälerung und Kalzifizierung der Bandscheiben, Ankylosis, Osteophyten, Kyphose, Lordose und Skoliose auf. Eine Verringerung der Körpergröße wird oft erwähnt mit einer durchschnittlichen Verkürzung von 7,9 cm und einer Spannweite von 3,8-12,7 cm (1-4;8;12-14). Haut und Augen: Im Allgemeinen werden Pigmentierungen erst nach dem 30sten Lebensjahr beobachtet, obwohl der Grad und Beginn sehr stark schwanken kann. Eine Pigmentierung des Augapfels und der Ohrmuschel werden am häufigsten nachgewiesen und die Farben können beige, grau, grün-blau oder fast schwarz sein (Abbildung 1). Jedoch können auch die Armachseln, Nasenbrücken, Wangen und Hände mit einer Pigmentierung betroffen sein. Allgemein gilt, dass der Bereich der Haut, der vermehrt der Sonne ausgesetzt ist, der mehrere Schweißdrüsen enthält oder der direkt über Knorpel und Sehne liegt, sich am meisten verfärbt. Zusätzlich kann Schweiß die Kleider braun verfärben (2-4;12). Abbildung 1: Ochronotische Pigmentierung der Augäpfel (A) und Ohrmuscheln (B) in verschiedenen Altersgruppen von AKU-Patienten [In Anlehnung an Phornputkul et al., 2002 (3)]. Weitere betroffene Organe: Herzkreislauf: Herzbefunde treten für gewöhnlich in der 6ten Dekade aufgrund der ochronotischen Pigmentierung der Herzklappen, des Endokards, der aortalen Intima, der Herzkranzgefäßen und den Blutgefäßen auf (Abbildung 2). Diese können zu Aorta- und mitralen Herzklappenkalzifizierung oder Regurgitation und gelegentlich zu aortalen Dilation führen. Eine Verdickung der Herzklappen kann Herzinsuffizienz verursachen, was letztendlich eine Herzklappenstenose zur Folge hat, so dass ein Herzklappenersatz benötigt wird. Herzklappenpigmentierungen können durch ein Echokardiogramm diagnostiziert werden, während Kalzifizierung der Herzkranzgefäßen mit einem Brust CT untersucht werden kann (1-4;7;12;14-16). Abbildung 2: Ochronose und Stenose der Herzklappen eines AKU-Patienten [angelehnt an Helliwell et al., 2008 (7)]. Nierensteine: Im Alter von 64 Jahren haben 50% aller AKU-Betroffenen Nierensteine (Abbildung 3D) (1-3). Prostatasteine : Schwarze Prostatasteinen kommen recht häufig bei männlichen AKU-Patienten vor. In einer klinischen Studie hatten 8 von 27 Männern zwischen 31-60 Jahren Prostatasteine. Die Passagen dieser Steine sind äußerst schmerzhaft und verlangen oft eine chirurgische Entfernung (Abbildung 3A-C) (1-4). Abbildung 3: Darstellung eines Prostata- und Nierensteines in AKU-Patienten. A, Röntgenbild zeigt ein AKU-Prostatastein; B, CT von einem AKU-Prostatastein; C, Entfernung des Prostatasteines; D, endoskopisches Bild eines AKU-Nierensteins. [In Anlehnung an und geändert von Phornputkul et al., 2002 und Gahl, 2007 (3)] Atemwege: Starke Pigmentierung konnten im Knorpel der Sprachbox, Trachea und Bronchen detektiert werden (1;7;17;18). Gehör: Das Gehör kann durch Pigmentierung des Trommelfells und Arthropathie der Gehörknöchelchen beeinträchtigt werden (1;2;4;12;19,20). Andere: Zähne, zentrales Nervensystem und endokrine Drüsen können auch betroffen sein (1;2;20). Psychologisch: Eine internationale Umfrage, die die AKU-Society und „Royal Liverpool University Hospital (RLUH)“ durchgeführten, hat ergeben, dass AKU-Patienten sich aufgrund der Seltenheit ihrer Krankheit sehr isoliert fühlen und mehr Unterstützung von sowohl medizinischer Versorgung, der Gesellschaft als auch politscher und sozialer Seite bräuchten. Referenzliste Gahl, W.A., Introne, W., Kayser, M., Phornphutkul, C., and Suwannarat, P. (2011 ) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/ . Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Cox, T. F. and Ranganath, L. (2011) A quantitative assessment of alkaptonuria : Testing the reliability of two disease severity scoring systems. J.Inherit.Metab Dis. 34, 1153-1162. Mönch, E. and Link, R. (2006) Alkaptonurie. In Mönch, E. and Link, R., editors. Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen , SPS-Verlag, Heilbronn. Williams, D. (2011 ) http://assets00.grou.ps/0F2E3C/wysiwyg_files/FilesModule/findakure/20110131074959-pxckqnpuueogezmaq/Williams.pdf . Helliwell, T. R., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. (2008) Alkaptonuria--a review of surgical and autopsy pathology. Histopathology 53, 503-512. Vinjamuri, S., Ramesh, C. N., Jarvis, J., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. L. (2011) Nuclear medicine techniques in the assessment of alkaptonuria. Nucl.Med.Commun. 32, 880-886. La Du, B. N., Jr. (1991) Alcaptonuria and ochronotic arthritis. Mol.Biol.Med. 8, 31-38. Mannoni, A., Selvi, E., Lorenzini, S., Giorgi, M., Airo, P., Cammelli, D., Andreotti, L., Marcolongo, R., and Porfirio, B. (2004) Alkaptonuria, ochronosis, and ochronotic arthropathy. Semin.Arthritis Rheum. 33, 239-248. Selvi, E., Manganelli, S., Mannoni, A., Benucci, M., Minacci, C., and Marcolongo, R. (2000) Chronic ochronotic arthritis: clinical, arthroscopic, and pathologic findings. J.Rheumatol. 27, 2272-2274. Ranganath, L. R. and Cox, T. F. (2011) Natural history of alkaptonuria revisited: analyses based on scoring systems. J Inherit.Metab Dis. 34, 1141-1151. Perry, M. B., Suwannarat, P., Furst, G. P., Gahl, W. A., and Gerber, L. H. (2006) Musculoskeletal findings and disability in alkaptonuria. J.Rheumatol. 33, 2280-2285. Pettit, S. J., Fisher, M., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. R. (2011) Cardiovascular manifestations of Alkaptonuria. J Inherit.Metab Dis. 34, 1177-1181. Hannoush, H., Introne, W. J., Chen, M. Y., Lee, S. J., O'Brien, K., Suwannarat, P., Kayser, M. A., Gahl, W. A., and Sachdev, V. (2012) Aortic stenosis and vascular calcifications in alkaptonuria. Mol.Genet.Metab 105, 198-202. Vinjamuri, S., Ramesh, C. N., Jarvis, J., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. L. (2011) Nuclear medicine techniques in the assessment of alkaptonuria. Nucl.Med.Commun. 32, 880-886. Parambil, J. G., Daniels, C. E., Zehr, K. J., and Utz, J. P. (2005) Alkaptonuria diagnosed by flexible bronchoscopy. Chest 128, 3678-3680. Rebuck, A. S. and Braude, A. C. (1981) Gray airways in ochronosis. N.Engl.J.Med. 304, 1367. Sagit, M., Uludag, M., and San, I. (2011) An unusual dark pigmentation on the tympanic membrane. J.Laryngol.Otol. 125, 1059-1061. Urbánek T., Rovenský J. (2015) Symptoms of Alkaptonuria and Ochronosis in the Ear. In: Rovenský J., Urbánek T., Oľga B., Gallagher J. (eds) Alkaptonuria and Ochronosis. Springer, Cham, pp.85-90. Taylor, A. M., Wilson, P. J., Ingrams, D. R., Helliwell, T. R., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. R. (2010) Calculi and intracellular ochronosis in the submandibular tissues from a patient with alkaptonuria. J.Clin.Pathol. 63, 186-188. http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/aerzteinfo/_part1141 Frau Leona Wagner Fri, 18 Aug 2017 16:48:43 +0200 part1141 Allgemein: Die klinischen Befunde der Alkaptonurie umfassen die dunkle Verfärbung des Urins in der Luft durch das Vorhandensein von HGA und BQA, die Pigmentierung des Bindegewebes, auch als Ochronose bekannt, und die Arthrose der Wirbelsäule und der Großgelenken. Es sollte erwähnt sein, dass die Menge an HGA-Ausscheidung und der Schweregrad der Krankheit selbst innerhalb einer Familie mit gleichen Mutationen sehr stark schwanken können. Deshalb wird vermutet, dass Lebensstil, Diät und Prädisposition anderer Krankheiten einen wichtigen Einfluss auf den Verlauf der Krankheit haben (1-4). Nichtsdestotrotz verursacht AKU weder eine Verzögerung der Entwicklung noch kognitive Beeinträchtigungen noch verringert sie die Lebenserwartung der Betroffenen (1)! Urinanalysen: Wie oben erwähnt, kann AKU im Säuglingsalter anhand der Verfärbung des Urins identifiziert werden. Ein Schnelltest für eine qualitative Bestätigung ist die Zugabe von alkalischen Lösungen wie zum Beispiel NaOH, Eisen(III)-chlorid + NaOH oder AgNO 3 + NaOH, die alle die Verfärbung des Urins auf wenige Sekunden beschleunigen. HGA kann jedoch auch quantitativ durch HPLC, GC-MS/MS, LC-MS/MS ermittelt werden. Zusätzlich sollte der Urin auf Anzeichen von Nierensteinen untersucht werden, da Urolithiasen sich häufig in AKU-Patienten bilden. Ferner scheiden AKU-Patienten vermehrt quervernetztes Telopeptid des Typ I Kollagen aus (1-6). Bewegungsapparat: Eine Pigmentierung des Faserknorpels wie zum Beispiel in den Bandscheiben oder den Gelenkknorpeln der großen Gelenken ist das häufigste Symptom. Der pigmentierte Knorpel wird anschließend brüchig und spaltet Knorpelbruchstücke ab, die radiologisch ähnliche Symptome aufweisen wie eine früh einsetzende Osteoarthritis. Der Rippenknorpel, das Kreuz-Darmbeingelenk und die Schambeinfuge können auch pigmentierter Faserknorpel enthalten. Sämtlicher pigmentierter Knorpel kann durch ein Knochenszinitgraph nachgewiesen werden. Zusätzlich sind bei AKU-Patienten Befunde bzgl. Sehnen, Bänder und Muskeln mit Symptomen einer verdickten Achillessehne, Sehnenentzündung, Achillissehnenriss, Kreuzbandriss und Muskelfaserrisse häufig zu beobachten, die diagnostisch durch MRT oder Ultraschall nachgewiesen werden können (1-4;7-12). Gelenke: Ochronotische Athropathie wird bei allen AKU-Patienten diagnostiziert. Die Gelenksymptome betreffen gewöhnlich zuerst die Wirbelsäule in der 3. Dekade, wobei in einer klinischen Studie am NIH 49 % von 58 Patienten über Schmerzen im Lendenwirbelbereich vor dem Alter von 30 Jahren berichteten und 94 % vor dem Alter von 40 Jahren (2;3). Symptome im Bereich der Lendenwirbel und der Brust-wirbeln treten für gewöhnlich vor den Symptomen der Halswirbeln auf. Meistens bleibt das Kreuz-Darmbeingelenk verschont. Die Einschränkung der Beweglichkeit der Wirbelsäule korreliert direkt mit dem Schweregrad der Behinderung. Betroffene mit verringerter Vorwärtsbeugung verspüren eine Funktionseinschränkung und erhöhte Müdigkeit (26). Radiologische Befunde weisen eine Ver-schmälerung und Kalzifizierung der Bandscheiben, Ankylosis, Osteophyten, Kyphose, Lordose und Skoliose auf. Eine Verringerung der Körpergröße wird oft erwähnt mit einer durchschnittlichen Verkürzung von 7,9 cm und einer Spannweite von 3,8-12,7 cm (1-4;8;12-14). Haut und Augen: Im Allgemeinen werden Pigmentierungen erst nach dem 30sten Lebensjahr beobachtet, obwohl der Grad und Beginn sehr stark schwanken kann. Eine Pigmentierung des Augapfels und der Ohrmuschel werden am häufigsten nachgewiesen und die Farben können beige, grau, grün-blau oder fast schwarz sein (Abbildung 1). Jedoch können auch die Armachseln, Nasenbrücken, Wangen und Hände mit einer Pigmentierung betroffen sein. Allgemein gilt, dass der Bereich der Haut, der vermehrt der Sonne ausgesetzt ist, der mehrere Schweißdrüsen enthält oder der direkt über Knorpel und Sehne liegt, sich am meisten verfärbt. Zusätzlich kann Schweiß die Kleider braun verfärben (2-4;12). Abbildung 1: Ochronotische Pigmentierung der Augäpfel (A) und Ohrmuscheln (B) in verschiedenen Altersgruppen von AKU-Patienten [In Anlehnung an Phornputkul et al., 2002 (3)]. Weitere betroffene Organe: Herzkreislauf: Herzbefunde treten für gewöhnlich in der 6ten Dekade aufgrund der ochronotischen Pigmentierung der Herzklappen, des Endokards, der aortalen Intima, der Herzkranzgefäßen und den Blutgefäßen auf (Abbildung 2). Diese können zu Aorta- und mitralen Herzklappenkalzifizierung oder Regurgitation und gelegentlich zu aortalen Dilation führen. Eine Verdickung der Herzklappen kann Herzinsuffizienz verursachen, was letztendlich eine Herzklappenstenose zur Folge hat, so dass ein Herzklappenersatz benötigt wird. Herzklappenpigmentierungen können durch ein Echokardiogramm diagnostiziert werden, während Kalzifizierung der Herzkranzgefäßen mit einem Brust CT untersucht werden kann (1-4;7;12;14-16). Abbildung 2: Ochronose und Stenose der Herzklappen eines AKU-Patienten [angelehnt an Helliwell et al., 2008 (7)]. Nierensteine: Im Alter von 64 Jahren haben 50% aller AKU-Betroffenen Nierensteine (Abbildung 3D) (1-3). Prostatasteine : Schwarze Prostatasteinen kommen recht häufig bei männlichen AKU-Patienten vor. In einer klinischen Studie hatten 8 von 27 Männern zwischen 31-60 Jahren Prostatasteine. Die Passagen dieser Steine sind äußerst schmerzhaft und verlangen oft eine chirurgische Entfernung (Abbildung 3A-C) (1-4). Abbildung 3: Darstellung eines Prostata- und Nierensteines in AKU-Patienten. A, Röntgenbild zeigt ein AKU-Prostatastein; B, CT von einem AKU-Prostatastein; C, Entfernung des Prostatasteines; D, endoskopisches Bild eines AKU-Nierensteins. [In Anlehnung an und geändert von Phornputkul et al., 2002 und Gahl, 2007 (3)] Atemwege: Starke Pigmentierung konnten im Knorpel der Sprachbox, Trachea und Bronchen detektiert werden (1;7;17;18). Gehör: Das Gehör kann durch Pigmentierung des Trommelfells und Arthropathie der Gehörknöchelchen beeinträchtigt werden (1;2;4;12;19,20). Andere: Zähne, zentrales Nervensystem und endokrine Drüsen können auch betroffen sein (1;2;20). Psychologisch: Eine internationale Umfrage, die die AKU-Society und „Royal Liverpool University Hospital (RLUH)“ durchgeführten, hat ergeben, dass AKU-Patienten sich aufgrund der Seltenheit ihrer Krankheit sehr isoliert fühlen und mehr Unterstützung von sowohl medizinischer Versorgung, der Gesellschaft als auch politscher und sozialer Seite bräuchten. Referenzliste Gahl, W.A., Introne, W., Kayser, M., Phornphutkul, C., and Suwannarat, P. (2011 ) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/ . Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Cox, T. F. and Ranganath, L. (2011) A quantitative assessment of alkaptonuria : Testing the reliability of two disease severity scoring systems. J.Inherit.Metab Dis. 34, 1153-1162. Mönch, E. and Link, R. (2006) Alkaptonurie. In Mönch, E. and Link, R., editors. Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen , SPS-Verlag, Heilbronn. Williams, D. (2011 ) http://assets00.grou.ps/0F2E3C/wysiwyg_files/FilesModule/findakure/20110131074959-pxckqnpuueogezmaq/Williams.pdf . Helliwell, T. R., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. (2008) Alkaptonuria--a review of surgical and autopsy pathology. Histopathology 53, 503-512. Vinjamuri, S., Ramesh, C. N., Jarvis, J., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. L. (2011) Nuclear medicine techniques in the assessment of alkaptonuria. Nucl.Med.Commun. 32, 880-886. La Du, B. N., Jr. (1991) Alcaptonuria and ochronotic arthritis. Mol.Biol.Med. 8, 31-38. Mannoni, A., Selvi, E., Lorenzini, S., Giorgi, M., Airo, P., Cammelli, D., Andreotti, L., Marcolongo, R., and Porfirio, B. (2004) Alkaptonuria, ochronosis, and ochronotic arthropathy. Semin.Arthritis Rheum. 33, 239-248. Selvi, E., Manganelli, S., Mannoni, A., Benucci, M., Minacci, C., and Marcolongo, R. (2000) Chronic ochronotic arthritis: clinical, arthroscopic, and pathologic findings. J.Rheumatol. 27, 2272-2274. Ranganath, L. R. and Cox, T. F. (2011) Natural history of alkaptonuria revisited: analyses based on scoring systems. J Inherit.Metab Dis. 34, 1141-1151. Perry, M. B., Suwannarat, P., Furst, G. P., Gahl, W. A., and Gerber, L. H. (2006) Musculoskeletal findings and disability in alkaptonuria. J.Rheumatol. 33, 2280-2285. Pettit, S. J., Fisher, M., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. R. (2011) Cardiovascular manifestations of Alkaptonuria. J Inherit.Metab Dis. 34, 1177-1181. Hannoush, H., Introne, W. J., Chen, M. Y., Lee, S. J., O'Brien, K., Suwannarat, P., Kayser, M. A., Gahl, W. A., and Sachdev, V. (2012) Aortic stenosis and vascular calcifications in alkaptonuria. Mol.Genet.Metab 105, 198-202. Vinjamuri, S., Ramesh, C. N., Jarvis, J., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. L. (2011) Nuclear medicine techniques in the assessment of alkaptonuria. Nucl.Med.Commun. 32, 880-886. Parambil, J. G., Daniels, C. E., Zehr, K. J., and Utz, J. P. (2005) Alkaptonuria diagnosed by flexible bronchoscopy. Chest 128, 3678-3680. Rebuck, A. S. and Braude, A. C. (1981) Gray airways in ochronosis. N.Engl.J.Med. 304, 1367. Sagit, M., Uludag, M., and San, I. (2011) An unusual dark pigmentation on the tympanic membrane. J.Laryngol.Otol. 125, 1059-1061. Urbánek T., Rovenský J. (2015) Symptoms of Alkaptonuria and Ochronosis in the Ear. In: Rovenský J., Urbánek T., Oľga B., Gallagher J. (eds) Alkaptonuria and Ochronosis. Springer, Cham, pp.85-90. Taylor, A. M., Wilson, P. J., Ingrams, D. R., Helliwell, T. R., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. R. (2010) Calculi and intracellular ochronosis in the submandibular tissues from a patient with alkaptonuria. J.Clin.Pathol. 63, 186-188. ]]> Alkaptonurie einfach erklärt Einleitung: Alkaptonurie (AKU) ist eine seltene Erbkrankheit des Eiweißabbaus. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt, das heißt ein AKU-Patient hat 2 defekte "AKU-Gene" mit Mutationen von jeweils Vater und Mutter erhalten (siehe Abbildung 1). Durch die Mutationen kann das "AKU-Enzym" entweder nicht gebildet werden oder es ist nicht funktionsfähig und der Eiweißbaustein (Aminosäure) Tyrosin kann nicht vollständig abgebaut werden. Dies führt zu einer erhöhten Anreicherung des Zwischenproduktes Homogentinsinsäure (HGA), welches chemisch sehr reaktiv ist und zu BQA oxidiert. Ein Großteil der HGA wird über die Niere und Blase in den Urin ausgeschieden (Abbildung 2). Durch den Sauerstoff der Luft wird die HGA im Urin nach einiger Zeit zu BQA oxidiert und verursacht somit eine dunkel bis fast schwarze Verfärbung des Urins, das erste Zeichen von AKU im Säuglingsalter (siehe Abbildung 3). Ansonsten sind AKU-Patienten symptomlos bis ins frühe Erwachsenenalter (1,2). Jedoch wird BQA mit der Zeit biochemisch zu einer schwarzen kristallinen Substanz, dem ochronotischen Pigment, umgewandelt und dieses Pigment richtet durch schwarze Ablagerungen Schäden an mehreren Organen an (1-4). Zusätzlich entsteht im Blut und im Bindegewebe oxidativer Stress durch Bildung reaktiver Sauerstoffspezien (englisch, reactive oxygen species, ROS) und es kommt zu einer Entzündungsreaktion und Eiweißablagerung in verschiedenen Bindegeweben (5, 6). Die Folgen sind: Verfärbung der Skleren (Augäpfeln) und Ohrmuscheln (± 30 Jahre), Nieren- und Prostatasteine (± 50 Jahre), Aortenstenose (± 60 Jahre) und vor allem eine früheinsetzende invalidisierende Erkrankung der Wirbelsäule (± 30 Jahre) und Großgelenke (± 40 Jahre, ochronotische Arthropathie), die durch den Abbau des schwarzen Knorpels entsteht und sehr schmerzhaft ist (Abbildungen 4 und 5). Muskelfaser-, Sehnen- und Bänderrisse, verursacht durch Minimaltrauma sind weitere häufige Symptome der Alkaptonurie (1-4). Als chronisch systemische (betrifft mehrere Organe) Erkrankung sollte AKU regelmäßig und interdisziplinär durch mehrere diagnostische Verfahren überwacht werden, so dass frühzeitge therapeutische Maßnahmen ergriffen werden können. Den Schweregrad und Verlauf der AKU kann durch den sogenannten AKU-Schweregrad-Index (AKUSSI, Englisch = AKU-Severity-Score-Index) ermittelt werden, welcher von Prof. Dr. Ranganath und Prof. Dr. Cox der Uniklinik Liverpool entwickelt wurde (1-4, 7-11). Der Beginn und Verlauf der ochronotischen Arthrose kann unter Anderem über die 3D-Ganganalyse manifestiert werden (12). Derzeit gibt es keine heilende (kausale) Therapie für Alkaptonurie und die gegenwärtigen therapeutischen Maßnahmen bestehen aus Schmerztherapie , Physiotherapie, Ergotherapie, gelenkschonendes Funktionstraining und Ernährung sowie chirurgische Eingriffe durch Gelenkendoprothesen, Entfernung der Nieren- oder Prostatasteine und Herzklappenersatz. Momentan läuft die EU-finanzierte klinische Studie DevelopAKUre über Nitisinon für die kausale (heilende) Behandlung von Alkaptonurie (2). Tabelle 1 fasst die symptomatischen und zukünftige heilende Therapieansätze nach neusten wissenschaftlichen und medizinischen Erkenntnisse zusammen (1-14). Ein "gesunder Lebensstil" kann den Verlauf der Alkaptonurie maßgeblich positiv beeinflussen und die DSAKU e.V. hat aus diesem Grund einen Leitfaden der Krankheitsbewältigung basierend auf den Erkenntnissen der weltweiten AKU-Zentren zusammengestellt. Durch die Beeinträchtigung der Lebensqualität auf Grund von Schmerzen, Steifheit und Erschöpfung kommt es häufig zu psychischen Problemen und Einschränkungen im Alltag und auf Arbeit, was letztendlich zu einer Behinderung wie bei fast allen rheumatischen Erkrankungen führen kann. Unter Sozialrecht bietet die DSAKU e.V. in Zusammenarbeit iher Kooperationspartnern der Deutschen Rheuma-Liga e.V. und Unabhängige Patientenberatung Deutschland auch Hilfestellung zu diesem Thema (13, 14). Die Häufigkeit von AKU beträgt weltweit ca. 1:100 000 - 250 000, jedoch gibt es sogenannte Hotspots wie die in der Slowakei, Jordanien, Indien, Dominikanische Republik und Berlin (15,16). Die höchste Prävalenz mit ungefähr 1:19 000 ist jedoch in der Slowakei zu finden, während in einer in Berlin durchgeführten Pilotstudie eine Häufigkeitsrate von 1:31000 durch Neugeborenen-Screening ermittelt wurde (2). Durch Anfragen an einzelne Stoffwechselzentren, Kontaktanfragen von AKU-Patienten über die DSAKU-Internetseite sowie Literaturrecherche wurden inzwischen ca. 160 AKU-Patienten (80 Kinder und 80 Erwachsene) in Deutschland identifiziert ( http://www.dsaku.de/ueber-dsaku/aku-patienten-in-deutschland/ ). Abbildung 1: Autosomal-rezessive Vererbung von Alkaptonurie (AKU). Wenn beide Eltern Träger von einem mutiertem (defektem) AKU-Gen (rotes Rechteck) sind, erhält das AKU-Kind von jedem Elternteil jeweils ein mutiertes AKU-Gen. Rotes Rechteck = mutiertes Gen, weißes Rechteck = gesundes Gen. Autosomal, geschlechtlose Vererbung, das heißt Mädchen und Jungen sind gleichermaßen betroffen. Rezessiv, nur ein Kind mit 2 mutierten AKU-Gene entwickelt Alkaptonurie (17). Abbildung 2: Ausscheiden der meisten Homogentisinsäure (HGA) vom Blut (A) über die Niere (B) und Blase (C) in den Urin (Abbildung 3) (17). Abbildung 3: Nachdunkeln des Urins bei Alkaptonurie (AKU). Oxidierung der Homogentisinsäure (HGA) zu BQA durch Zugabe einer alkalischen Lösung (Lauge), die den AKU-Urin dunkel bis schwarz verfärbt (17). Zusammenfassung der Symptome: AKU-assozierten Symptome lassen sich in folgende drei Phasen zusammenfassen: Asymptomatisch: Verfärbung des Urin in der Luft ab dem Säuglingsalter bis ins frühe Erwachenenalter. Erste Schmerzen / Einschränkungen ab der 3. Dekade durch Rücken- und Gelenkschmerzen. Angepasster Lebenstil und Physio- / Ergotherapie können hier Abhilfe leisten. Beeinträchtigung der Lebensqualität und die Notwendigkeit von chirurgischen Eingriffen und maßgeschneiderter Schmerztherapie zu deren Verbesserung. Chronologisch: Verfäbung des Urins ab dem Säuglichsalter. Rückenschmerzen und Versteifung durch Degeneration der Wirbelsäule (± 30 Jahre). Verfärbung der Ohrmuschel(n) und Augapfels (± 30 Jahre). Gelenkschmerzen und Gelenkverschleiß durch den schwarzen Knorpel der ochronotische Arthrose (± 40 Jahre) Entzündung durch oxidativen Stress, Bildung reaktiver Sauerstoffspezien (ROS) und Eiweißablagerungen (Amyloidose AA) im Bindegewebe. Hörprobleme durch Verfärbung des Trommelfells und den Gehörknöchelchen. Nieren - / Prostatasteine (± 50 Jahre). Aortenstenose (± 60 Jahre). Abbildung 4: Kurze schematische Darstellung der AKU-assozierten Symptome. Ochronotische Arthrose der Wirbelsäule und Gelenken verursacht Probleme beim Gehen. Abbildung 5: Darstellung der AKU-Symptome durch Ochronose (Verfärbung des Bindegewebes) im Auge, Ohr. Gelenkknorpel und Herzklappen. Ochronose der Bandscheiben führt zur fortschreitenden Krümmung und Degeneration der Wirbelsäule (Bambuswirbelsäule) und schwarzer brüchiger Gelenkknorpel zu schmerzhaften Gelenkverschleiß einer ochronotischen Arthrose, wie in den alterabhängigen Röntgenbildern und dem Knochenszintigramm ersichtlich sind (1, 4, 17,18). "Unsichtbare" Symptome der Alkaptonurie: Starke Schmerzen (Morgen)Steifigkeit Erschöpfung Isolierung /Depression Persönliche Odyssee bis zur entgültigen Diagnose Beeintrachtigung der Lebensqualität Einschränkung im Alltag und auf Arbeit Therapien: Tabelle 1: Zusammenfassung symptomatischer und potentiellen kurativen Therapien für AKU nach den neusten Stand wissenschaftlicher und medizinischer Forschung (2). NIH, National Institut of Health ; NAC, National AKU Centre Liverpool. Therapie / Beratung Behandlung Kommentar Symptomatische Therapieansätze: Ernährung Vitamin C Empfohlen von den meisten deutschen Stoffwechselerperten, Wirksamkeit ist noch nicht erwiesen, konnte aber im Labor die Eiweißablagerung (Amyloidose AA) und ROS unterbinden. eiweißarme Diät Bezieht sich hauptsächlich auf tyrosin- und phenylalaninarmer Diät. Wirksamkeit ist noch nicht erwiesen, scheint bei Kindern jedoch die Ausscheidung der Homogentisinsäure mehr zu unterbinden als bei Erwachsenen. Einheiltung vielfach schwierig. Beratung zum Lebensstil Funktionstraining regelmäßiger Sport mit geringer Stauchung wie die Warmwasser-gymnastik wird wärmstens vom NIH und NAC sowie der DSAKU e.V. empfohlen. Berufswahl Vermeidung schwerer körperlicher Arbeiten Familienplanung Genetische Beratung Behinderung Sozialrecht ist durch Mangel an Informationen oft schwierig Frührente Therapien durch Gesundheitsberufe Physiotherapie Empfohlen um die Beweglichkeit zu erhalten Ergotherapie Empfohlen, um beruftätig zu bleiben und den Alltag zu bewäligen Schmerztherapie Angepasste Schmerztherapie Wichtig und empfehlenswert. Richtig sich nach dem WHO-Stufenschema. Wärme wird von fast allen AKU-Patienten als angenehm empfunden. Überwachung Diagnostische Verfahren Wichtig zur frühzeigen Erfassung der Symptome und eingreifen therapeutischen Maßnahmen. Wird oft durch Mangel an Informationen nicht vollständig wahrgenommen Chirurgie ( Endoprothesen , Nieren-/Prostatasteine, Herzklappenersatz ) Organtransplantation Nicht indiziert, da AKU nicht lebensbedrohlich ist Palliative Chirurgie Effektiv, aber invasiv. Siehe auch Anästhesie Heilende (kausale) HGA-reduzierende Therapien: Substratreduktionstherapie Nitisinon Derzeit untersucht durch klinische Studie ( www.developAKUre.eu ) Gentherapie HGD-Gen (AKU-Gen) Noch nicht verfügbar, Tierversuche scheinen aber erfolgsversprechend zu sein Enzymersatztherapie HGD-Enzym (AKU-Enzym) Noch nicht verfügbar, wird jedoch bei AKU-Mäusen im Blut schnell abgebaut und das nachfolgende Produkt MAA ist auch toxisch. Referenzen: Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Ranganath, L. R., Jarvis, J. C., and Gallagher, J. A. (2013) Recent advances in management of alkaptonuria (invited review; best practice article) J Clin.Pathol. 66, 367-373. Ranganath, L. R. and Cox, T. F. (2011) Natural history of alkaptonuria revisited: analyses based on scoring systems. J Inherit.Metab Dis. 34, 1141-1151. Cox, T. F. and Ranganath, L. (2011) A quantitative assessment of alkaptonuria : Testing the reliability of two disease severity scoring systems. J.Inherit.Metab Dis. 34, 1153-1162. Braconi, D., Millucci, L., Bernardini, G., Santucci, A. (2015) Oxidative stress and mechanisms of ochronosis in alkaptonuria. Free Radic Biol Med. 88 (Pt A), 70-80. Millucci, L., Ghezzi, L., Bernardini, G., Braconi, D., Lupetti, P., Perfetto, F., Orl,andini, M., Santucci, A. (2014) Diagnosis of secondary amyloidosis in alkaptonuria. Diagn Pathol. 9 ,185-189. Vinjamuri, S., Ramesh, C. N., Jarvis, J., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. L. (2011) Nuclear medicine techniques in the assessment of alkaptonuria. Nucl.Med.Commun. 32 , 880-886. Pettit, S. J., Fisher, M., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. R. (2011) Cardiovascular manifestations of Alkaptonuria. J Inherit.Metab Dis. 34 , 1177-1181. Introne, W. J., Kayser, M. A., and Gahl, W. A. (2016) Alkaptonuria. In Pagon, R.A.B.T.D.D.C.R.S.K., editor. GeneReviews [Internet] , University of Washington, Seattle, 2003-2016. Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Perry, M. B., Suwannarat, P., Furst, G. P., Gahl, W. A., and Gerber, L. H. (2006) Musculoskeletal findings and disability in alkaptonuria. J.Rheumatol. 33, 2280-2285. Barton, G.J., King, S.L., Robinson, M.A., Hawken, M.B., and Ranganath, L.R. (2015) Age-Related Deviation of Gait from Normality in Alkaptonuria . JIMD Rep. 24 , 39-44. pubmed Deutsche-Rheuma-Liga (2012) www.rheuma-liga.de . Unabhängige Patientenberatung Deutschland (2016) www.patientenberatung.de Zatkova, A. (2011) An update on molecular genetics of Alkaptonuria (AKU). J Inherit.Metab Dis. 34, 1127-1136. Mönch, E. and Link, R. (2006) Alkaptonurie. In Mönch, E. and Link, R., editors. Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen , SPS-Verlag, Heilbronn. S. 55-72. Richter, P., Halle, D., Le Guillou, D., Wagner, L. (2012) www.youtube.com/watch?v=t5EgHvSYDPM Hannoush, H., Introne, W. J., Chen, M. Y., Lee, S. J., O'Brien, K., Suwannarat, P., Kayser, M. A., Gahl, W. A., and Sachdev, V. (2012) Aortic stenosis and vascular calcifications in alkaptonuria. Mol.Genet.Metab. 105 , 198-202. http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/patienteninfo/einfuehrung-alkaptonurie/_part1212 Frau Leona Wagner Mon, 23 Jan 2017 09:35:30 +0100 part1212 Einleitung: Alkaptonurie (AKU) ist eine seltene Erbkrankheit des Eiweißabbaus. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt, das heißt ein AKU-Patient hat 2 defekte "AKU-Gene" mit Mutationen von jeweils Vater und Mutter erhalten (siehe Abbildung 1). Durch die Mutationen kann das "AKU-Enzym" entweder nicht gebildet werden oder es ist nicht funktionsfähig und der Eiweißbaustein (Aminosäure) Tyrosin kann nicht vollständig abgebaut werden. Dies führt zu einer erhöhten Anreicherung des Zwischenproduktes Homogentinsinsäure (HGA), welches chemisch sehr reaktiv ist und zu BQA oxidiert. Ein Großteil der HGA wird über die Niere und Blase in den Urin ausgeschieden (Abbildung 2). Durch den Sauerstoff der Luft wird die HGA im Urin nach einiger Zeit zu BQA oxidiert und verursacht somit eine dunkel bis fast schwarze Verfärbung des Urins, das erste Zeichen von AKU im Säuglingsalter (siehe Abbildung 3). Ansonsten sind AKU-Patienten symptomlos bis ins frühe Erwachsenenalter (1,2). Jedoch wird BQA mit der Zeit biochemisch zu einer schwarzen kristallinen Substanz, dem ochronotischen Pigment, umgewandelt und dieses Pigment richtet durch schwarze Ablagerungen Schäden an mehreren Organen an (1-4). Zusätzlich entsteht im Blut und im Bindegewebe oxidativer Stress durch Bildung reaktiver Sauerstoffspezien (englisch, reactive oxygen species, ROS) und es kommt zu einer Entzündungsreaktion und Eiweißablagerung in verschiedenen Bindegeweben (5, 6). Die Folgen sind: Verfärbung der Skleren (Augäpfeln) und Ohrmuscheln (± 30 Jahre), Nieren- und Prostatasteine (± 50 Jahre), Aortenstenose (± 60 Jahre) und vor allem eine früheinsetzende invalidisierende Erkrankung der Wirbelsäule (± 30 Jahre) und Großgelenke (± 40 Jahre, ochronotische Arthropathie), die durch den Abbau des schwarzen Knorpels entsteht und sehr schmerzhaft ist (Abbildungen 4 und 5). Muskelfaser-, Sehnen- und Bänderrisse, verursacht durch Minimaltrauma sind weitere häufige Symptome der Alkaptonurie (1-4). Als chronisch systemische (betrifft mehrere Organe) Erkrankung sollte AKU regelmäßig und interdisziplinär durch mehrere diagnostische Verfahren überwacht werden, so dass frühzeitge therapeutische Maßnahmen ergriffen werden können. Den Schweregrad und Verlauf der AKU kann durch den sogenannten AKU-Schweregrad-Index (AKUSSI, Englisch = AKU-Severity-Score-Index) ermittelt werden, welcher von Prof. Dr. Ranganath und Prof. Dr. Cox der Uniklinik Liverpool entwickelt wurde (1-4, 7-11). Der Beginn und Verlauf der ochronotischen Arthrose kann unter Anderem über die 3D-Ganganalyse manifestiert werden (12). Derzeit gibt es keine heilende (kausale) Therapie für Alkaptonurie und die gegenwärtigen therapeutischen Maßnahmen bestehen aus Schmerztherapie , Physiotherapie, Ergotherapie, gelenkschonendes Funktionstraining und Ernährung sowie chirurgische Eingriffe durch Gelenkendoprothesen, Entfernung der Nieren- oder Prostatasteine und Herzklappenersatz. Momentan läuft die EU-finanzierte klinische Studie DevelopAKUre über Nitisinon für die kausale (heilende) Behandlung von Alkaptonurie (2). Tabelle 1 fasst die symptomatischen und zukünftige heilende Therapieansätze nach neusten wissenschaftlichen und medizinischen Erkenntnisse zusammen (1-14). Ein "gesunder Lebensstil" kann den Verlauf der Alkaptonurie maßgeblich positiv beeinflussen und die DSAKU e.V. hat aus diesem Grund einen Leitfaden der Krankheitsbewältigung basierend auf den Erkenntnissen der weltweiten AKU-Zentren zusammengestellt. Durch die Beeinträchtigung der Lebensqualität auf Grund von Schmerzen, Steifheit und Erschöpfung kommt es häufig zu psychischen Problemen und Einschränkungen im Alltag und auf Arbeit, was letztendlich zu einer Behinderung wie bei fast allen rheumatischen Erkrankungen führen kann. Unter Sozialrecht bietet die DSAKU e.V. in Zusammenarbeit iher Kooperationspartnern der Deutschen Rheuma-Liga e.V. und Unabhängige Patientenberatung Deutschland auch Hilfestellung zu diesem Thema (13, 14). Die Häufigkeit von AKU beträgt weltweit ca. 1:100 000 - 250 000, jedoch gibt es sogenannte Hotspots wie die in der Slowakei, Jordanien, Indien, Dominikanische Republik und Berlin (15,16). Die höchste Prävalenz mit ungefähr 1:19 000 ist jedoch in der Slowakei zu finden, während in einer in Berlin durchgeführten Pilotstudie eine Häufigkeitsrate von 1:31000 durch Neugeborenen-Screening ermittelt wurde (2). Durch Anfragen an einzelne Stoffwechselzentren, Kontaktanfragen von AKU-Patienten über die DSAKU-Internetseite sowie Literaturrecherche wurden inzwischen ca. 160 AKU-Patienten (80 Kinder und 80 Erwachsene) in Deutschland identifiziert ( http://www.dsaku.de/ueber-dsaku/aku-patienten-in-deutschland/ ). Abbildung 1: Autosomal-rezessive Vererbung von Alkaptonurie (AKU). Wenn beide Eltern Träger von einem mutiertem (defektem) AKU-Gen (rotes Rechteck) sind, erhält das AKU-Kind von jedem Elternteil jeweils ein mutiertes AKU-Gen. Rotes Rechteck = mutiertes Gen, weißes Rechteck = gesundes Gen. Autosomal, geschlechtlose Vererbung, das heißt Mädchen und Jungen sind gleichermaßen betroffen. Rezessiv, nur ein Kind mit 2 mutierten AKU-Gene entwickelt Alkaptonurie (17). Abbildung 2: Ausscheiden der meisten Homogentisinsäure (HGA) vom Blut (A) über die Niere (B) und Blase (C) in den Urin (Abbildung 3) (17). Abbildung 3: Nachdunkeln des Urins bei Alkaptonurie (AKU). Oxidierung der Homogentisinsäure (HGA) zu BQA durch Zugabe einer alkalischen Lösung (Lauge), die den AKU-Urin dunkel bis schwarz verfärbt (17). Zusammenfassung der Symptome: AKU-assozierten Symptome lassen sich in folgende drei Phasen zusammenfassen: Asymptomatisch: Verfärbung des Urin in der Luft ab dem Säuglingsalter bis ins frühe Erwachenenalter. Erste Schmerzen / Einschränkungen ab der 3. Dekade durch Rücken- und Gelenkschmerzen. Angepasster Lebenstil und Physio- / Ergotherapie können hier Abhilfe leisten. Beeinträchtigung der Lebensqualität und die Notwendigkeit von chirurgischen Eingriffen und maßgeschneiderter Schmerztherapie zu deren Verbesserung. Chronologisch: Verfäbung des Urins ab dem Säuglichsalter. Rückenschmerzen und Versteifung durch Degeneration der Wirbelsäule (± 30 Jahre). Verfärbung der Ohrmuschel(n) und Augapfels (± 30 Jahre). Gelenkschmerzen und Gelenkverschleiß durch den schwarzen Knorpel der ochronotische Arthrose (± 40 Jahre) Entzündung durch oxidativen Stress, Bildung reaktiver Sauerstoffspezien (ROS) und Eiweißablagerungen (Amyloidose AA) im Bindegewebe. Hörprobleme durch Verfärbung des Trommelfells und den Gehörknöchelchen. Nieren - / Prostatasteine (± 50 Jahre). Aortenstenose (± 60 Jahre). Abbildung 4: Kurze schematische Darstellung der AKU-assozierten Symptome. Ochronotische Arthrose der Wirbelsäule und Gelenken verursacht Probleme beim Gehen. Abbildung 5: Darstellung der AKU-Symptome durch Ochronose (Verfärbung des Bindegewebes) im Auge, Ohr. Gelenkknorpel und Herzklappen. Ochronose der Bandscheiben führt zur fortschreitenden Krümmung und Degeneration der Wirbelsäule (Bambuswirbelsäule) und schwarzer brüchiger Gelenkknorpel zu schmerzhaften Gelenkverschleiß einer ochronotischen Arthrose, wie in den alterabhängigen Röntgenbildern und dem Knochenszintigramm ersichtlich sind (1, 4, 17,18). "Unsichtbare" Symptome der Alkaptonurie: Starke Schmerzen (Morgen)Steifigkeit Erschöpfung Isolierung /Depression Persönliche Odyssee bis zur entgültigen Diagnose Beeintrachtigung der Lebensqualität Einschränkung im Alltag und auf Arbeit Therapien: Tabelle 1: Zusammenfassung symptomatischer und potentiellen kurativen Therapien für AKU nach den neusten Stand wissenschaftlicher und medizinischer Forschung (2). NIH, National Institut of Health ; NAC, National AKU Centre Liverpool. Therapie / Beratung Behandlung Kommentar Symptomatische Therapieansätze: Ernährung Vitamin C Empfohlen von den meisten deutschen Stoffwechselerperten, Wirksamkeit ist noch nicht erwiesen, konnte aber im Labor die Eiweißablagerung (Amyloidose AA) und ROS unterbinden. eiweißarme Diät Bezieht sich hauptsächlich auf tyrosin- und phenylalaninarmer Diät. Wirksamkeit ist noch nicht erwiesen, scheint bei Kindern jedoch die Ausscheidung der Homogentisinsäure mehr zu unterbinden als bei Erwachsenen. Einheiltung vielfach schwierig. Beratung zum Lebensstil Funktionstraining regelmäßiger Sport mit geringer Stauchung wie die Warmwasser-gymnastik wird wärmstens vom NIH und NAC sowie der DSAKU e.V. empfohlen. Berufswahl Vermeidung schwerer körperlicher Arbeiten Familienplanung Genetische Beratung Behinderung Sozialrecht ist durch Mangel an Informationen oft schwierig Frührente Therapien durch Gesundheitsberufe Physiotherapie Empfohlen um die Beweglichkeit zu erhalten Ergotherapie Empfohlen, um beruftätig zu bleiben und den Alltag zu bewäligen Schmerztherapie Angepasste Schmerztherapie Wichtig und empfehlenswert. Richtig sich nach dem WHO-Stufenschema. Wärme wird von fast allen AKU-Patienten als angenehm empfunden. Überwachung Diagnostische Verfahren Wichtig zur frühzeigen Erfassung der Symptome und eingreifen therapeutischen Maßnahmen. Wird oft durch Mangel an Informationen nicht vollständig wahrgenommen Chirurgie ( Endoprothesen , Nieren-/Prostatasteine, Herzklappenersatz ) Organtransplantation Nicht indiziert, da AKU nicht lebensbedrohlich ist Palliative Chirurgie Effektiv, aber invasiv. Siehe auch Anästhesie Heilende (kausale) HGA-reduzierende Therapien: Substratreduktionstherapie Nitisinon Derzeit untersucht durch klinische Studie ( www.developAKUre.eu ) Gentherapie HGD-Gen (AKU-Gen) Noch nicht verfügbar, Tierversuche scheinen aber erfolgsversprechend zu sein Enzymersatztherapie HGD-Enzym (AKU-Enzym) Noch nicht verfügbar, wird jedoch bei AKU-Mäusen im Blut schnell abgebaut und das nachfolgende Produkt MAA ist auch toxisch. Referenzen: Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Ranganath, L. R., Jarvis, J. C., and Gallagher, J. A. (2013) Recent advances in management of alkaptonuria (invited review; best practice article) J Clin.Pathol. 66, 367-373. Ranganath, L. R. and Cox, T. F. (2011) Natural history of alkaptonuria revisited: analyses based on scoring systems. J Inherit.Metab Dis. 34, 1141-1151. Cox, T. F. and Ranganath, L. (2011) A quantitative assessment of alkaptonuria : Testing the reliability of two disease severity scoring systems. J.Inherit.Metab Dis. 34, 1153-1162. Braconi, D., Millucci, L., Bernardini, G., Santucci, A. (2015) Oxidative stress and mechanisms of ochronosis in alkaptonuria. Free Radic Biol Med. 88 (Pt A), 70-80. Millucci, L., Ghezzi, L., Bernardini, G., Braconi, D., Lupetti, P., Perfetto, F., Orl,andini, M., Santucci, A. (2014) Diagnosis of secondary amyloidosis in alkaptonuria. Diagn Pathol. 9 ,185-189. Vinjamuri, S., Ramesh, C. N., Jarvis, J., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. L. (2011) Nuclear medicine techniques in the assessment of alkaptonuria. Nucl.Med.Commun. 32 , 880-886. Pettit, S. J., Fisher, M., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. R. (2011) Cardiovascular manifestations of Alkaptonuria. J Inherit.Metab Dis. 34 , 1177-1181. Introne, W. J., Kayser, M. A., and Gahl, W. A. (2016) Alkaptonuria. In Pagon, R.A.B.T.D.D.C.R.S.K., editor. GeneReviews [Internet] , University of Washington, Seattle, 2003-2016. Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Perry, M. B., Suwannarat, P., Furst, G. P., Gahl, W. A., and Gerber, L. H. (2006) Musculoskeletal findings and disability in alkaptonuria. J.Rheumatol. 33, 2280-2285. Barton, G.J., King, S.L., Robinson, M.A., Hawken, M.B., and Ranganath, L.R. (2015) Age-Related Deviation of Gait from Normality in Alkaptonuria . JIMD Rep. 24 , 39-44. pubmed Deutsche-Rheuma-Liga (2012) www.rheuma-liga.de . Unabhängige Patientenberatung Deutschland (2016) www.patientenberatung.de Zatkova, A. (2011) An update on molecular genetics of Alkaptonuria (AKU). J Inherit.Metab Dis. 34, 1127-1136. Mönch, E. and Link, R. (2006) Alkaptonurie. In Mönch, E. and Link, R., editors. Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen , SPS-Verlag, Heilbronn. S. 55-72. Richter, P., Halle, D., Le Guillou, D., Wagner, L. (2012) www.youtube.com/watch?v=t5EgHvSYDPM Hannoush, H., Introne, W. J., Chen, M. Y., Lee, S. J., O'Brien, K., Suwannarat, P., Kayser, M. A., Gahl, W. A., and Sachdev, V. (2012) Aortic stenosis and vascular calcifications in alkaptonuria. Mol.Genet.Metab. 105 , 198-202. ]]> Anästhesie Bezüglich Anästhesie bei AKU empfiehlt die DSAKU die Leitfäden von OrphanAnesthesia zur anästhesiologischen Betreuung von AKU-Patienten zu beachten. Diese können unter folgendem Link heruntergeladen werden: Leitfaden für Anästhesie bei AKU-Patienten (englisch) Des Weiteren hat OrphanAnesthesia in Anlehnung an den Anästhesieausweis eine Patientenkarte für Patienten mit seltenen Erkrankungen entwickelt. Der Name der jeweiligen seltenen Erkrankung kann auf der Patientenkarte selbst eingegeben werden. Die Karte steht under folgendem Link zum Ausdrucken zur Verfügung: Patientenkarte Das Ziel von OrphanAnesthesia ist die Entwicklung und Veröffentlichung von Leitfäden zur anästhesiologischen Betreuung von Patienten mit seltenen Erkrankungen wie zum Beispiel Alkaptonurie. Damit will das Projekt einen Beitrag zur Erhöhung der Patientensicherheit leisten. Die Leitfäden wurden jeweils von einem Anästhesist und einem Experten bezüglich der seltenen Krankheit erstellt. http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/aerzteinfo/anaesthesie/_part1177 Frau Leona Wagner Thu, 22 Dec 2016 23:32:00 +0100 part1177 Rheumatologie-Orthopädie Einleitung Alkaptonurie (AKU,Omim 203500) ist eine sehr seltene autosomal-rezessive Erbkrankheit des Tyrosin-Stoffwechsels (ICD10: E70.2), welche durch die Enzymdefizienz der Homogentisat-1,2-Dioxygenase (HGD) aufgrund von Mutationen verursacht wird. Als Folge wird das Zwischenprodukt Homogentisinsäure (HGA) mehr als 2000fach angereichert. HGA oxidiert in Anwesenheit von Sauerstoff oder in einem alkalischen Milieu zu Benzochinonessigsäure (BQA), was wiederum zu einer Verfärbung des Urins an der Luft führt. BQA oxidiert und polymerisiert außerdem im frühen Erwachsenenalter zum ochronotischen Pigment, welches sich im Bindegewebe wie im Knorpel der Bandscheiben (± 30 Jahre) und Gelenke (± 40 Jahre), an den Ohrmuscheln (± 30 – 40 Jahre), Augäpfeln (± 30 – 40 Jahre), Sehnen, Bändern und Muskeln (± 40 Jahre), Nieren (± 50 Jahre), Prostata (± 50 Jahre) und Herzklappen (± 60 Jahre) anlagert. Das ochronotische Pigment verursacht eine schwarze Verfärbung des Knorpels, welcher anschließend abgebaut wird. Dabei entstehen ähnliche Symptome wie in einer früh einsetzenden Osteoarthrose (1-3). Derzeit gibt es keine Heilung der AKU, Behandlungen bestehen momentan aus Schmerztherapie, Physio- und Ergotherapie sowie der Entfernung der Nieren- und Prostatasteine, Gelenkendoprothesen und Herzklappenersatz. Eine von der Europäischen Kommission finanzierte klinische Studie über die Behandlung von AKU durch Nitisinon findet zur Zeit in Liverpool (Grossbritannien), Piestany (Slowakei) und Paris (Frankreich) statt, an der deutsche AKU-Patienten noch teilnehmen können. Die AKU-Pathogenese kann durch den AKU-Severity-Score-Index (AKUSSI) überwacht werden (3-5). Entstehung der ochronotischen Arthropathie (Ochronose) Oxidiertes BQA ist stark toxisch und induziert die Produktion von ROS-Molekülen wie O 2 -. and H 2 O 2. Daher sind HGA und BQA in der Lage Antioxidantien aufzubrauchen, was wiederum zu Oxidation verschiedener Makromoleküle durch posttranslationale Modifizierungen (PTM) wie Lipidperoxidierung sowie Thioloxidation, Carbonylierung und Thiol-Depletion von Proteinen führt. Außerdem verursachen die PTM’s eine erhöhte Proteinaggregation und bilden zusammen mit dem polymerisiertem BQA und Serum Amyloid Protein A (SAA), das melanin-ähnliche ochronotische Pigment. Deswegen wird Ochronose zusätzlich mit einer systemischen sekundären Melanin-ähnlichen Amyloidosis begleitet (6-16). Normalerweise beschützen Proteoglykane wie die Glykoaminoglykane (GAG's) das Kollagen. Jedoch durch Altern und oxidativen Stress lagert sich HGA und das ochronotische Pigment regelmäßig an die Kollegenmoleküle im kalzifiziertem Knorpel an und verdrängen die Proteoglykane wie GAG's, so dass der Gelenkknorpel schließlich brüchig wird und es entstehen durch biomechanischen Stress Mikrorisse, die bis in den hyalinen Gelenkknorpel hineinreichen. Diese Mikrorisse werden durch Mineralien-reichhaltigem Knochengewebe, den sogenannten "high density mineralised protrusions (HDMP)" ersetzt, die leicht in sogenannte „ Shards“ fragmentieren (17-23). Sobald sich ein ochronotisches Pigment bildet, wird es von einem zwischen Gelenkknorpel und subchondralen Knochen liegendem Chondrozyt aufgenommen (17). Weitere Chondrozyten nehmen das Pigment auf und begehen Apoptose, wobei einerseits NO und die Zytokine IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 und TNF-a freigesetzt werden, und andererseits eine Ziliopathie entsteht (9, 24, 25). Zusätzlich entstehen subchrondrale Zysten mit ochronotischen Pigmenten, die wiederum von Osteoklasten resorbiert werden. Dies führt letztendlich zum totalen Verlust des subchrondalen Knochens und der Knorpel liegt nun direkt auf dem Knochenschwammgewebe. Darüber hinaus phagozytieren vielkernige CD68-Riesenzellen die ochronotisch pigmentierten Chondrozyten und Shards. Dies verursacht Entzündungen des Gelenksschleimbeutels und den kompletten Abbau des Knorpels in der Endphase (17;26). Zusätzlich konnte erst kürzlich gezeigt werden, dass Chondrozyten, Synoviozyten und Osteblasten ebenfalls in der Lage sind, HGD zu exprimieren und HGA in der Zelle anzureichern (27). Erst kürzlich konnte eine erhöhte Angiogenese der Gelenkkapsel nachgewiesen werden (28). HGA im Serum AKU-Patienten weisen erhöhte SAA- und SAP-Werte im Serum auf. Des Weiteren verursacht HGA im Serum eine verringerte Aktiviät der Glutathionperoxidase, Lipidperoxidierung sowie Thioloxidation, Carbonylierung und Thiol-Depletion von Proteinen (8;11). Bewegungsapparat Eine Pigmentierung des in den Bandscheiben, der Schambeinfugen und Menisken vorkommenden Faserknorpels bzw. dem in den Gelenkknorpel vorkommenden Hyalinen Knorpels ist das häufigste Symptom. Der pigmentierte Knorpel wird anschließend brüchig und spaltet Knorpelbruchstücke ab, die radiologisch ähnliche Symptome aufweisen wie eine früh einsetzende Osteoarthrose. Der Rippenknorpel, das Kreuz-Darmbeingelenk und die Schambeinfuge können auch pigmentierter Faserknorpel enthalten. Sämtlicher pigmentierter Knorpel kann durch ein Knochenszinitgraph nachgewiesen werden wie in Abbildung 1 ersichtlich. Zusätzlich sind bei AKU-Patienten Befunde bzgl. Sehnen, Bänder und Muskeln mit Symptomen einer verdickten Achillessehne, Sehnenentzündung, Achillissehnenriss (Tabelle 1), Kreuzbandriss und Muskelfaserrisse häufig zu beobachten, die diagnostisch durch MRT oder Ultraschall nachgewiesen werden können (2;3;29-45). Knochenbrüche bei Minimaltrauma sind ebenfalls häufig zu beobachten. AKU ist assozoziiert mit Osteopenie, Osteoporose und sowohl männliche und weibliche AKU-Patienten der DSAKU berichteten des Öfteren über Osteoporose mit Vitamin D-Mangel (3-5). Abbildung 1: Knochenszintigraph mittels Tc99m Phophonat von 2 AKU-Patienten. A, deutsche AKU-Patientin (42 Jahre); B + C , gleiche AKU-Patientin (44 + 45 Jahre) aufgenommen 2 Jahre ( B ) und 3 Jahre ( C ) später; C , deutsche AKU-Patientin (47 Jahre). Tabelle 1: Zusammenfassung der verschiedenen Phasen der AKU-Tendinose (35). Phasen Ultraschallbefunder der Achillessehne 0 Normal Normale Achillissehne mit feinfasrigen Faszikeln mit einer Dicke von weniger als 5,2 cm 1 Frühe Tendinose Die feinfasrige Strukturen der Sehne sind nicht mehr im Ultraschall zu erkennen 2 Fortgeschrittene Tendinose Die feinfasrige Strukturen der Sehne sind abwesend, die Faszikeln weisen Knötchen auf und sind kalzifiziert, Sehne ist verdickt 3 Unvollständiger Ruptur Unvollständige Ruptur der Sehnenfaszikeln mit oder ohne Flüssigkeitsansammlung, Fettgewebe und/oder Gewebegranulation 4 Vollständige Ruptur Komplette Ruptur der Sehnenfaszikeln mit oder ohne Flüssigkeitsansammlung, Fettgewebe und/oder Gewebegranulation Ochronotische Sponylarthopathie Ochronotische Arthropathie wird bei allen AKU-Patienten diagnostiziert. Die Gelenksymptome betreffen gewöhnlich zuerst die Wirbelsäule in der 3. Dekade, wobei in einer klinischen Studie am NIH 49 % von 58 Patienten über Schmerzen im Lendenwirbelbereich vor dem Alter von 30 Jahren berichteten und 94 % vor dem Alter von 40 Jahren (1-3;5). Symptome im Bereich der Lendenwirbel und der Brustwirbeln treten für gewöhnlich vor den Symptomen der Halswirbeln auf. Meistens bleibt das Kreuz-Darmbeingelenk verschont. Dabei kommt es häufig zu einer Aufhebung der Kyphose und Lordose durch Verflachung, wobei gelegendlich auch Hyperkyphosen oder Hyperlordosen je nach beruflicher Tätigkeit auftreten. Des Weiteren sind unregelmäßige Konturen der Wirbeläule bei der Anteflexion zu beobachten, die einerseits durch prominentes Hervortreten und andererseits durch Depression der Dornfortsätze verursacht werden (39). Die Einschränkung der Beweglichkeit der Wirbelsäule korreliert direkt mit dem Schweregrad der Behinderung. Betroffene mit verringerter Vorwärtsbeugung verspüren eine Funktionseinschränkung und erhöhte Müdigkeit (30). Im Vergleich zur allgemeinen Spondylarthropathie schreitet die ochronotische Spondylarthrose weitaus schneller und massiver fort, während der Sulcus dorsalis im Gegensatz zu der Spondylitis ankylosans weder im Stehen noch in der Anteflexion bei AKU-Patienten sichtbar ist (39). Radiologische Befunde weisen eine Verschmälerung und Kalzifizierung der Bandscheiben, Ankylosis, Osteophyten und Skoliose auf. Eine Verringerung der Körpergröße wird oft erwähnt mit einer durchschnittlichen Verkürzung von 7,9 cm und einer Spannweite von 3,8-12,7 cm, welches wiederum ein Tannenbaumphänomen der Rückenhaut zur Folge hat (1-3;5;29-31;39-43). Abbildung 2: Verschmälerung und Kalzifizierung der Bandscheibenzwischenräume. Diese 4 Röntgenbilden beweisen die altersabhängige Bandscheibendegenerierung und sehr starke Kalzifizierung der Wirbelsäulen von AKU-Patienten. Das erste Röntgenbild stammt von einem 18-jährigen Patienten und zeigt normale Bandscheibenzwischenräume. Das zweite Röntgenbild ist von einem 34-jährigen Patienten und weist schon Verschmälerung und Kalzifizierung der Bandscheibenzwischenräume auf (Pfeil). Die dritten und vierten Röntgenbilder von jeweils 46- und 62- jährigen Patienten zeigen eine verstärke Verengung und Kalzifizierung aller Bandscheibenzwischenräumen, was wiederum den progressiven Verlauf der Alkaptonurie illustriert. [In Anlehnung an Phornputkul et al., 2002 (3)]. Die ochronotischen Spondyloarthropathie wurde von Jebaraj et al., 2013 in vier Phasen eingeteilt und sind in Tabelle 2 zusammengefasst (40). Tabelle 2: Zusammenfassung der verschiedenen Phasen der ochronotischen Sponylarthropathie (40). Phase Pathophysiologie Radiologische Bedunde 1 Erste Anzeichen entzündlicher Bandscheiben Normale Wirbelsäule mit geringer Verschmälerung der Zwischenwirbelräume bzw. Endplatten Sklerose 2 Erste Anzeichen verkalkter Bandscheiben Verkalkung von weniger als 3 Bandscheiben, Vakuumphänomen 3 Fibröse Ankylose Verkalkung von mehr als 3 Bandscheiben, Bambuswirbelsäule, V akkumphänomen 4 Knöcherne Ankylose Knöcherne Fusion der meisten dorsolumbalen Wirbeln Gelenke Von den großen Gelenken sind Knie, Hüfte und Schulter am meisten betroffen. Oft fängt es mit dem Knie in den 40-ern Jahren an, gefolgt von Hüfte, Schulter und Ellbogen. Alle AKU-Patienten leiden unter sehr starken Gelenkschmerzen und eingeschränkter Mobilität. Radiologische Befunde zeigen meistens sowohl die Verengung und Kalzifizierung des Gelenkspaltes als auch die Entwicklung von Osteophyten und subchrondalen Zysten (2;17-23;39;41, 47-49). Physische Untersuchungen weisen oft auf Gelenkschwellungen auf Grund von Schleimbeutelentzündungen, Entzündungen der Gelenkinnenhaut und Steifheit hin. Jedoch kann der Beginn der Symptome bei den Betroffenen erheblich variieren und lässt vermuten, dass weitere Faktoren wie Lebensstil, Diät, Umfeld und Prädisposition anderer Krankheiten eine wichtige Rolle spielen. Zum Beispiel ist die Niere für die Ausscheidung der großen Menge an HGA verantwortlich, und deswegen kann eine Nierenkrankheit wie im Falle einer Komorbidität mit Diabetes den Verlauf der Ochronose und die damit verbundenen Gelenkschäden sehr stark beschleunigen (44). Ungefähr 50 % der Betroffenen benötigen wenigstens einen endoprothetischen Gelenkeinsatz vor dem Alter von 55 Jahren (Abbildung 3). Bei einem Patienten wurde von 10 Endoprothesen berichtet, was manchmal bedeutet, dass AKU-Patienten im Rollstuhl landen. Im Allgemeinen beginnen die Gelenkprobleme bei Männern früher und verlaufen schneller als bei Frauen. Kleinere Gelenke scheinen weniger betroffen zu sein und in geringen Maßen aufzutreten (1-3;5;29-31;39;41;45, 47-49). Abbildung 3: Photos von Alkaptonuriepatienten mit schwarzen Gelenkknorpeln vor ihren endoprothetischen Gelenkeinsätzen. A, Kniegelenk; B , Ellenbogengelenk. [ Entnommen von www.akusociety.org ]. Differentialdiagnostik Urin Eine akute intermittierende Porphyrie (die auch dunklen Urin verursachen kann) wird durch Nachweis der Homogentisinsäure ausgeschlossen (39). Die HGA ist im Urin ungefähr 300-fach erhöht (3,12 ± 1,11 mmol/mM Kreatinin mit einer täglichen Ausscheidung von 0,4 - 12,4 g (2). Ferner scheiden AKU-Patienten vermehrt quervernetztes Telopeptid des Typ I Kollagen über den Urin aus (1;2;13). Radiologie Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Spondylitis ankylosans werden radiologisch ausgeschlossen (38). Serum Im Gegensatz zu der rheumatoiden Arthritis (RA) und Spondylitis ankylosans (SA) weisen AKU-Patienten weder einen Rheuma-Faktor (RA) noch HLA-B27 (SA) auf (41). Chirurgie Falls schwarz-pigmentierter Knorpel erst während einer orthopädischen Operation entdeckt wird, ist eine Differential-diagnostik bezüglich AKU-basierender Ochronose (dunkel-pigmentierter Knorpel und pigmenthaltige subchrondale Zysten) und einem durch Metastasen entstandenes Skelett-Melanom (schwarzes Knochengewebe) zu empfehlen ( 1-3;5;21-23;39;41;48;49-52 ). Medikamente wie das Antibiotikum Minocyklin kann auch zu Verfärbungen im Knorpel führen (53). Im Falle eines Skelett-Melanoms könnte die Entfernung einer Gewebeprobe für eine histologische Untersuchungen zu Streuung von Metastasen führen. Ausführliche dermatologische Untersuchungen und Blutanalysen auf das Vorhandenseins eines oder mehrerer maligne Melanomen sowie eine Lymphkontenbiopsie auf Melanom-Metastasen bestätigen den Befund eines Skelett-Melanoms, wobei in seltenen Fällen auch Melanom-Patienten schwarzen Harn durch schwarze Melanozyten ausscheiden können (50-52). Dagegen lässt sich eine AKU-basierende Ochronose mittels Bestimmung der HGA im Urin nachweisen (1;46). Ein erster Hinweis für eine AKU-basierende Ochronose während der OP wäre ein Blick auf Verfärbungen des Ohres vom Patienten (1-4). Auf Grund der histologischen Pathogenese kann die Ochronose im Knorpel in 4 Phasen eingeteilt werden: (Phase 1) leicht beige, (Phase 2) darke dunkelbraune Flecken, (Phase 3) großflächig schwarz und (Phase 4) fast komplett abgebaut. AKU-operierenden Orthopäden berichten vielmals, dass sich der Knorpel vor allem in den ersten zwei Phasen sehr leicht löst, während er in der dritten Phase hart und spröde ist. Auffallend ist auch das schnelle Fortschreiten von Phase 2 bis zum kompletten Abbau des Knorpels in Phase 4 (17). Trübe Synoivalflüssigkeit sowie Kristalle in der Synovia kommen auch häufig vor (25). Des Weiteren sind Knochenbrüche bei Minimaltrauma auch ein häufiges Phänomen (3-5). Informationen bezüglich Anästhesie bei AKU befinden sich unter folgendem Link: Anästhesie . Interdisziplinäre Diagnostik Als systemische Erkrankung wird empfohlen AKU interdisziplinär zu überwachen wie unter der Rubrik Diagnostik zusammengefasst. Diese interdisziplinäre Diagnostik wird für Erwachsene im AKU-Zentrum des Kompetenzzentrum für Seltene Stoffwechselerkrankungen der Charité angeboten. Therapien und Krankheitsbewältigung Informationen bezüglich symptomatischen Therapien und möglicher kausalen Therapieansätze sowie praktische Hilfestellungen zur Krankheitsbewältigung befinden sich jeweils unter den Rubriken Therapien , Krankheitsbewältigung und Schmerztherapie . Referenzliste Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) 92 Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D. et.al. editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. 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BQA oxidiert und polymerisiert außerdem im frühen Erwachsenenalter zum ochronotischen Pigment, welches sich im Bindegewebe wie im Knorpel der Bandscheiben (± 30 Jahre) und Gelenke (± 40 Jahre), an den Ohrmuscheln (± 30 – 40 Jahre), Augäpfeln (± 30 – 40 Jahre), Sehnen, Bändern und Muskeln (± 40 Jahre), Nieren (± 50 Jahre), Prostata (± 50 Jahre) und Herzklappen (± 60 Jahre) anlagert. Das ochronotische Pigment verursacht eine schwarze Verfärbung des Knorpels, welcher anschließend abgebaut wird. Dabei entstehen ähnliche Symptome wie in einer früh einsetzenden Osteoarthrose (1-3). Derzeit gibt es keine Heilung der AKU, Behandlungen bestehen momentan aus Schmerztherapie, Physio- und Ergotherapie sowie der Entfernung der Nieren- und Prostatasteine, Gelenkendoprothesen und Herzklappenersatz. Eine von der Europäischen Kommission finanzierte klinische Studie über die Behandlung von AKU durch Nitisinon findet zur Zeit in Liverpool (Grossbritannien), Piestany (Slowakei) und Paris (Frankreich) statt, an der deutsche AKU-Patienten noch teilnehmen können. Die AKU-Pathogenese kann durch den AKU-Severity-Score-Index (AKUSSI) überwacht werden (3-5). Entstehung der ochronotischen Arthropathie (Ochronose) Oxidiertes BQA ist stark toxisch und induziert die Produktion von ROS-Molekülen wie O 2 -. and H 2 O 2. Daher sind HGA und BQA in der Lage Antioxidantien aufzubrauchen, was wiederum zu Oxidation verschiedener Makromoleküle durch posttranslationale Modifizierungen (PTM) wie Lipidperoxidierung sowie Thioloxidation, Carbonylierung und Thiol-Depletion von Proteinen führt. Außerdem verursachen die PTM’s eine erhöhte Proteinaggregation und bilden zusammen mit dem polymerisiertem BQA und Serum Amyloid Protein A (SAA), das melanin-ähnliche ochronotische Pigment. Deswegen wird Ochronose zusätzlich mit einer systemischen sekundären Melanin-ähnlichen Amyloidosis begleitet (6-16). Normalerweise beschützen Proteoglykane wie die Glykoaminoglykane (GAG's) das Kollagen. Jedoch durch Altern und oxidativen Stress lagert sich HGA und das ochronotische Pigment regelmäßig an die Kollegenmoleküle im kalzifiziertem Knorpel an und verdrängen die Proteoglykane wie GAG's, so dass der Gelenkknorpel schließlich brüchig wird und es entstehen durch biomechanischen Stress Mikrorisse, die bis in den hyalinen Gelenkknorpel hineinreichen. Diese Mikrorisse werden durch Mineralien-reichhaltigem Knochengewebe, den sogenannten "high density mineralised protrusions (HDMP)" ersetzt, die leicht in sogenannte „ Shards“ fragmentieren (17-23). Sobald sich ein ochronotisches Pigment bildet, wird es von einem zwischen Gelenkknorpel und subchondralen Knochen liegendem Chondrozyt aufgenommen (17). Weitere Chondrozyten nehmen das Pigment auf und begehen Apoptose, wobei einerseits NO und die Zytokine IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 und TNF-a freigesetzt werden, und andererseits eine Ziliopathie entsteht (9, 24, 25). Zusätzlich entstehen subchrondrale Zysten mit ochronotischen Pigmenten, die wiederum von Osteoklasten resorbiert werden. Dies führt letztendlich zum totalen Verlust des subchrondalen Knochens und der Knorpel liegt nun direkt auf dem Knochenschwammgewebe. Darüber hinaus phagozytieren vielkernige CD68-Riesenzellen die ochronotisch pigmentierten Chondrozyten und Shards. Dies verursacht Entzündungen des Gelenksschleimbeutels und den kompletten Abbau des Knorpels in der Endphase (17;26). Zusätzlich konnte erst kürzlich gezeigt werden, dass Chondrozyten, Synoviozyten und Osteblasten ebenfalls in der Lage sind, HGD zu exprimieren und HGA in der Zelle anzureichern (27). Erst kürzlich konnte eine erhöhte Angiogenese der Gelenkkapsel nachgewiesen werden (28). HGA im Serum AKU-Patienten weisen erhöhte SAA- und SAP-Werte im Serum auf. Des Weiteren verursacht HGA im Serum eine verringerte Aktiviät der Glutathionperoxidase, Lipidperoxidierung sowie Thioloxidation, Carbonylierung und Thiol-Depletion von Proteinen (8;11). Bewegungsapparat Eine Pigmentierung des in den Bandscheiben, der Schambeinfugen und Menisken vorkommenden Faserknorpels bzw. dem in den Gelenkknorpel vorkommenden Hyalinen Knorpels ist das häufigste Symptom. Der pigmentierte Knorpel wird anschließend brüchig und spaltet Knorpelbruchstücke ab, die radiologisch ähnliche Symptome aufweisen wie eine früh einsetzende Osteoarthrose. Der Rippenknorpel, das Kreuz-Darmbeingelenk und die Schambeinfuge können auch pigmentierter Faserknorpel enthalten. Sämtlicher pigmentierter Knorpel kann durch ein Knochenszinitgraph nachgewiesen werden wie in Abbildung 1 ersichtlich. Zusätzlich sind bei AKU-Patienten Befunde bzgl. Sehnen, Bänder und Muskeln mit Symptomen einer verdickten Achillessehne, Sehnenentzündung, Achillissehnenriss (Tabelle 1), Kreuzbandriss und Muskelfaserrisse häufig zu beobachten, die diagnostisch durch MRT oder Ultraschall nachgewiesen werden können (2;3;29-45). Knochenbrüche bei Minimaltrauma sind ebenfalls häufig zu beobachten. AKU ist assozoziiert mit Osteopenie, Osteoporose und sowohl männliche und weibliche AKU-Patienten der DSAKU berichteten des Öfteren über Osteoporose mit Vitamin D-Mangel (3-5). Abbildung 1: Knochenszintigraph mittels Tc99m Phophonat von 2 AKU-Patienten. A, deutsche AKU-Patientin (42 Jahre); B + C , gleiche AKU-Patientin (44 + 45 Jahre) aufgenommen 2 Jahre ( B ) und 3 Jahre ( C ) später; C , deutsche AKU-Patientin (47 Jahre). Tabelle 1: Zusammenfassung der verschiedenen Phasen der AKU-Tendinose (35). Phasen Ultraschallbefunder der Achillessehne 0 Normal Normale Achillissehne mit feinfasrigen Faszikeln mit einer Dicke von weniger als 5,2 cm 1 Frühe Tendinose Die feinfasrige Strukturen der Sehne sind nicht mehr im Ultraschall zu erkennen 2 Fortgeschrittene Tendinose Die feinfasrige Strukturen der Sehne sind abwesend, die Faszikeln weisen Knötchen auf und sind kalzifiziert, Sehne ist verdickt 3 Unvollständiger Ruptur Unvollständige Ruptur der Sehnenfaszikeln mit oder ohne Flüssigkeitsansammlung, Fettgewebe und/oder Gewebegranulation 4 Vollständige Ruptur Komplette Ruptur der Sehnenfaszikeln mit oder ohne Flüssigkeitsansammlung, Fettgewebe und/oder Gewebegranulation Ochronotische Sponylarthopathie Ochronotische Arthropathie wird bei allen AKU-Patienten diagnostiziert. Die Gelenksymptome betreffen gewöhnlich zuerst die Wirbelsäule in der 3. Dekade, wobei in einer klinischen Studie am NIH 49 % von 58 Patienten über Schmerzen im Lendenwirbelbereich vor dem Alter von 30 Jahren berichteten und 94 % vor dem Alter von 40 Jahren (1-3;5). Symptome im Bereich der Lendenwirbel und der Brustwirbeln treten für gewöhnlich vor den Symptomen der Halswirbeln auf. Meistens bleibt das Kreuz-Darmbeingelenk verschont. Dabei kommt es häufig zu einer Aufhebung der Kyphose und Lordose durch Verflachung, wobei gelegendlich auch Hyperkyphosen oder Hyperlordosen je nach beruflicher Tätigkeit auftreten. Des Weiteren sind unregelmäßige Konturen der Wirbeläule bei der Anteflexion zu beobachten, die einerseits durch prominentes Hervortreten und andererseits durch Depression der Dornfortsätze verursacht werden (39). Die Einschränkung der Beweglichkeit der Wirbelsäule korreliert direkt mit dem Schweregrad der Behinderung. Betroffene mit verringerter Vorwärtsbeugung verspüren eine Funktionseinschränkung und erhöhte Müdigkeit (30). Im Vergleich zur allgemeinen Spondylarthropathie schreitet die ochronotische Spondylarthrose weitaus schneller und massiver fort, während der Sulcus dorsalis im Gegensatz zu der Spondylitis ankylosans weder im Stehen noch in der Anteflexion bei AKU-Patienten sichtbar ist (39). Radiologische Befunde weisen eine Verschmälerung und Kalzifizierung der Bandscheiben, Ankylosis, Osteophyten und Skoliose auf. Eine Verringerung der Körpergröße wird oft erwähnt mit einer durchschnittlichen Verkürzung von 7,9 cm und einer Spannweite von 3,8-12,7 cm, welches wiederum ein Tannenbaumphänomen der Rückenhaut zur Folge hat (1-3;5;29-31;39-43). Abbildung 2: Verschmälerung und Kalzifizierung der Bandscheibenzwischenräume. Diese 4 Röntgenbilden beweisen die altersabhängige Bandscheibendegenerierung und sehr starke Kalzifizierung der Wirbelsäulen von AKU-Patienten. Das erste Röntgenbild stammt von einem 18-jährigen Patienten und zeigt normale Bandscheibenzwischenräume. Das zweite Röntgenbild ist von einem 34-jährigen Patienten und weist schon Verschmälerung und Kalzifizierung der Bandscheibenzwischenräume auf (Pfeil). Die dritten und vierten Röntgenbilder von jeweils 46- und 62- jährigen Patienten zeigen eine verstärke Verengung und Kalzifizierung aller Bandscheibenzwischenräumen, was wiederum den progressiven Verlauf der Alkaptonurie illustriert. [In Anlehnung an Phornputkul et al., 2002 (3)]. Die ochronotischen Spondyloarthropathie wurde von Jebaraj et al., 2013 in vier Phasen eingeteilt und sind in Tabelle 2 zusammengefasst (40). Tabelle 2: Zusammenfassung der verschiedenen Phasen der ochronotischen Sponylarthropathie (40). Phase Pathophysiologie Radiologische Bedunde 1 Erste Anzeichen entzündlicher Bandscheiben Normale Wirbelsäule mit geringer Verschmälerung der Zwischenwirbelräume bzw. Endplatten Sklerose 2 Erste Anzeichen verkalkter Bandscheiben Verkalkung von weniger als 3 Bandscheiben, Vakuumphänomen 3 Fibröse Ankylose Verkalkung von mehr als 3 Bandscheiben, Bambuswirbelsäule, V akkumphänomen 4 Knöcherne Ankylose Knöcherne Fusion der meisten dorsolumbalen Wirbeln Gelenke Von den großen Gelenken sind Knie, Hüfte und Schulter am meisten betroffen. Oft fängt es mit dem Knie in den 40-ern Jahren an, gefolgt von Hüfte, Schulter und Ellbogen. Alle AKU-Patienten leiden unter sehr starken Gelenkschmerzen und eingeschränkter Mobilität. Radiologische Befunde zeigen meistens sowohl die Verengung und Kalzifizierung des Gelenkspaltes als auch die Entwicklung von Osteophyten und subchrondalen Zysten (2;17-23;39;41, 47-49). Physische Untersuchungen weisen oft auf Gelenkschwellungen auf Grund von Schleimbeutelentzündungen, Entzündungen der Gelenkinnenhaut und Steifheit hin. Jedoch kann der Beginn der Symptome bei den Betroffenen erheblich variieren und lässt vermuten, dass weitere Faktoren wie Lebensstil, Diät, Umfeld und Prädisposition anderer Krankheiten eine wichtige Rolle spielen. Zum Beispiel ist die Niere für die Ausscheidung der großen Menge an HGA verantwortlich, und deswegen kann eine Nierenkrankheit wie im Falle einer Komorbidität mit Diabetes den Verlauf der Ochronose und die damit verbundenen Gelenkschäden sehr stark beschleunigen (44). Ungefähr 50 % der Betroffenen benötigen wenigstens einen endoprothetischen Gelenkeinsatz vor dem Alter von 55 Jahren (Abbildung 3). Bei einem Patienten wurde von 10 Endoprothesen berichtet, was manchmal bedeutet, dass AKU-Patienten im Rollstuhl landen. Im Allgemeinen beginnen die Gelenkprobleme bei Männern früher und verlaufen schneller als bei Frauen. Kleinere Gelenke scheinen weniger betroffen zu sein und in geringen Maßen aufzutreten (1-3;5;29-31;39;41;45, 47-49). Abbildung 3: Photos von Alkaptonuriepatienten mit schwarzen Gelenkknorpeln vor ihren endoprothetischen Gelenkeinsätzen. A, Kniegelenk; B , Ellenbogengelenk. [ Entnommen von www.akusociety.org ]. Differentialdiagnostik Urin Eine akute intermittierende Porphyrie (die auch dunklen Urin verursachen kann) wird durch Nachweis der Homogentisinsäure ausgeschlossen (39). Die HGA ist im Urin ungefähr 300-fach erhöht (3,12 ± 1,11 mmol/mM Kreatinin mit einer täglichen Ausscheidung von 0,4 - 12,4 g (2). Ferner scheiden AKU-Patienten vermehrt quervernetztes Telopeptid des Typ I Kollagen über den Urin aus (1;2;13). Radiologie Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Spondylitis ankylosans werden radiologisch ausgeschlossen (38). Serum Im Gegensatz zu der rheumatoiden Arthritis (RA) und Spondylitis ankylosans (SA) weisen AKU-Patienten weder einen Rheuma-Faktor (RA) noch HLA-B27 (SA) auf (41). Chirurgie Falls schwarz-pigmentierter Knorpel erst während einer orthopädischen Operation entdeckt wird, ist eine Differential-diagnostik bezüglich AKU-basierender Ochronose (dunkel-pigmentierter Knorpel und pigmenthaltige subchrondale Zysten) und einem durch Metastasen entstandenes Skelett-Melanom (schwarzes Knochengewebe) zu empfehlen ( 1-3;5;21-23;39;41;48;49-52 ). Medikamente wie das Antibiotikum Minocyklin kann auch zu Verfärbungen im Knorpel führen (53). Im Falle eines Skelett-Melanoms könnte die Entfernung einer Gewebeprobe für eine histologische Untersuchungen zu Streuung von Metastasen führen. Ausführliche dermatologische Untersuchungen und Blutanalysen auf das Vorhandenseins eines oder mehrerer maligne Melanomen sowie eine Lymphkontenbiopsie auf Melanom-Metastasen bestätigen den Befund eines Skelett-Melanoms, wobei in seltenen Fällen auch Melanom-Patienten schwarzen Harn durch schwarze Melanozyten ausscheiden können (50-52). Dagegen lässt sich eine AKU-basierende Ochronose mittels Bestimmung der HGA im Urin nachweisen (1;46). Ein erster Hinweis für eine AKU-basierende Ochronose während der OP wäre ein Blick auf Verfärbungen des Ohres vom Patienten (1-4). Auf Grund der histologischen Pathogenese kann die Ochronose im Knorpel in 4 Phasen eingeteilt werden: (Phase 1) leicht beige, (Phase 2) darke dunkelbraune Flecken, (Phase 3) großflächig schwarz und (Phase 4) fast komplett abgebaut. AKU-operierenden Orthopäden berichten vielmals, dass sich der Knorpel vor allem in den ersten zwei Phasen sehr leicht löst, während er in der dritten Phase hart und spröde ist. Auffallend ist auch das schnelle Fortschreiten von Phase 2 bis zum kompletten Abbau des Knorpels in Phase 4 (17). Trübe Synoivalflüssigkeit sowie Kristalle in der Synovia kommen auch häufig vor (25). Des Weiteren sind Knochenbrüche bei Minimaltrauma auch ein häufiges Phänomen (3-5). Informationen bezüglich Anästhesie bei AKU befinden sich unter folgendem Link: Anästhesie . Interdisziplinäre Diagnostik Als systemische Erkrankung wird empfohlen AKU interdisziplinär zu überwachen wie unter der Rubrik Diagnostik zusammengefasst. Diese interdisziplinäre Diagnostik wird für Erwachsene im AKU-Zentrum des Kompetenzzentrum für Seltene Stoffwechselerkrankungen der Charité angeboten. Therapien und Krankheitsbewältigung Informationen bezüglich symptomatischen Therapien und möglicher kausalen Therapieansätze sowie praktische Hilfestellungen zur Krankheitsbewältigung befinden sich jeweils unter den Rubriken Therapien , Krankheitsbewältigung und Schmerztherapie . Referenzliste Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) 92 Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D. et.al. editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. 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Dies wiederum führt zu einer vielfachen Anreicherung von HGA, welches wiederum zu Benzochinonessigsäure (BQA) oxidiert. Die Oxidierung von HGA zu BQA verursacht die Dunkelfärbung des Urins in der Luft ab dem Säuglingsalter (1). Im Laufe der Jahre verursachen die durch oxidativen Stress entstandenen reaktive Sauerstoffspezien (ROS, reactive oxygen species) eine Polymerisation von BQA (BQA-Makromolekül), welches zusammen mit Amyloidose AA Ablagerungen das ochronotische Pigment bildet (2-8). Das ochronotische Pigment lagert sich im Erwachsenenalter an mehrere Bindegeweben wie z.B. Knorpel, Augapfel, Herzklappen, Sehnen, Bänder und Muskeln an. Des Weiteren werden die Stresshormone Andrenalin (Epinephrin) und Noradrenalin (Norepinephrin) sowie der Neurotransmitter Dopamin aus Tyrosin gebildet (Abbildung 1). Abbildung 1: Schematische Darstellung des Tyrosinkatabolismus und der Synthese von Dopamin, Norepinephrin und Epinephrin. Chemische Strukturen wurden mit ChemDraw Ultra 8.0 erstellt. Homogentisinsäure (HGA) HGA ist chemisch sehr reaktiv und oxidiert zu Benzochinonessigsäure (BQA) in Anwesenheit von Sauerstoff, im alkalischem Milieu oder durch das Kupfer(II) abhängige Enzym Homogentisinsäure Polyphenol-Oxygenase (1-3). Dies verursacht eine Dunkelfärbung des Urins. Somit sind Verfärbung der Windeln bei AKU-Säuglingen häufig die ersten Symptome, die zur Identifizierung von Alkaptonurie führen. Verdacht auf AKU kann durch den Nachweis von HGA im Urin mittels Gaschromatographie-Massen-spektrometrie bzw. LC-MS/MS bestätigt werden (Abbildung 1). Da betroffene Patienten ansonsten bis ins Erwachsenalter symptomlos sind, bemerken viele ihre Krankheit erst, wenn die Schmerz- und Pigmentsymptome auftreten oder sie anhand des schwarzen Knorpels während einer Operation identifiziert werden (1;3-7). Abbildung 2: Molekularstruktur und LC-MS/MS von Homogentisinsäure (HGA) and Benzochinonessigsäure (BQA). A , Molekularstruktur von HGA, B , Molekularstruktur von BQA. C , LC-MS/MS von HGA, D , LC-MS/MS von BQA. E, schwarz-gefärbter Urin aufgrund Oxidierung der HGA zu BQA. [Entnommen und verändert von Williams , 2011 (7)]. Labordiagnostik und endokrinologische Befunde (1;3;4;7-10): Allgemein: Die klinischen Befunde der Alkaptonurie umfassen die dunkle Verfärbung des Urins in der Luft durch das Vorhandensein von HGA und BQA, die Pigmentierung des Bindegewebes, auch als Ochronose bekannt, und die Arthrose der Wirbelsäule und der Großgelenken. Es sollte erwähnt sein, dass die Menge an HGA-Ausscheidung und der Schweregrad der Krankheit selbst innerhalb einer Familie mit gleichen Mutationen sehr stark schwanken können. Deshalb wird vermutet, dass Lebensstil, Diät und Prädisposition anderer Krankheiten einen wichtigen Einfluss auf den Verlauf der Krankheit haben (1,3;11). Nichtsdestotrotz verursacht AKU 1,3,4 weder eine Verzögerung der Entwicklung noch kognitive Beeinträchtigungen noch verringert sie die Lebenserwartung der Betroffenen (1;3;12)! Differentialdiagnostik bezüglich abnorme Substanzen, die ein Nachdunkeln im Urin verursachen können (10): Urinanalysen: Wie bereits oben erwähnt, kann AKU im Säuglingsalter anhand der Verfärbung des Urins identifiziert werden. Ein Schnelltest für eine qualitative Bestätigung ist die Zugabe von alkalischen Lösungen wie zum Beispiel NaOH, Eisen(III)-chlorid + NaOH oder AgNO3 + NaOH, die alle die Verfärbung des Urins auf wenige Sekunden beschleunigen. HGA kann jedoch auch quantitativ durch HPLC, GC-MS/MS, LC-MS/MS ermittelt werden (Abbildung 2). Zur Differentialdiagnostik bezüglich Dunkelfärbung des Urins sollte zwischen akuter intermittierender Porphyrie (OMIM 176000), Erythropoetischer Porphyrie (OMIM 263700), d-Aminolaevulinsäuredehydratase-Defekt (OMIM 125270), Porphyria cutana tarda, Typ I (176090), Coproporphyrie (OMIM 121300) und Rote-Beete-Farbstoff Exkretoren (Beeturia, OMIM 109600) unterschieden werden (3). Zusätzlich sollte der Urin auf Anzeichen von Nierensteinen untersucht werden, da Urolithiasen sich häufig in AKU-Patienten bilden. Ferner scheiden AKU-Patienten vermehrt quervernetztes Telopeptid des Typ I Kollagen aus (1,3,4). Einfluss der Homogentisinsäure (HGA) auf klinische Labordiagnostik: Anhand einer kürzlich erschienen Publikation „ Interferences of homogentisic acid (HGA) on routine clinical chemistry assays in serum and urine and the implications for biochemical monitoring of patients with alkaptonuria. Curtis SL, Roberts NB, Ranganath LR. Clin Biochem. 2014 May;47(7-8):640-7. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2013.12.016. Epub 2013 Dec 27 “ konnte gezeigt werden, dass die HGA die Konzentrationsbestimmung des Serum-Kreatinins mittels der enzymatischen Methode negativ (Verfälschung durch niedrigere gemessene Blutwerte) und Proteinbestimmung im Urin positiv (Verfälschung durch höher gemessene Werte) beeinflusst. Für die Konzentrationsbestimmung des Serum-Kreatinins wird daher die Jaffé-Methode empfohlen (8,9) . Stoffwechsel Allgemein sind bei AKU-Patienten Untersuchungen des Nierenstatus und des Knochenabbaus zu empfehlen. Eine klinische Studie des NIH mit 58 AKU-Patienten ergab folgende Laboranalysen (3): Ein Patient hatte aufgrund einer diabetischen Nephropathie eine verringerte Kreatinin-Clearance. Dieser Patient hatte außerdem erhöhte HGA-Werte im Plasma. Die durchschnittliche Gesamtcholesterinkonzentration war 190,1 ± 37,9 mg/dl (4,92 ± 0,98 mM), Ø Hämoglobin 139 ± 14 und die Ø alkalische Phosphatase 105,2 ± 58,1. 11 Patienten hatten erhöhte Erythrozytensedimentationsraten mit einer Spannweite von 55 bis 110 pro Stunde. 3 Patienten hatten erhöhte Osteocalcinwerte, währenddessen der Durchschnittswert von N-Telopeptide des Typ I Kollagen im Urin mit 73,6 ± 18 nmol/mmol Kreatinin bei 24 Patienten erhöht war. Die durchschnittliche Tyrosin-Konzentration im Plasma wurde mit 1,4 ± 0,3 mg/dl (79 ± 18 µM) ermittelt. Die durchschnittliche HGA-Konzentration im Plasma war 6,6 ± 2,6 µg/ml mit einer Spannweite von 3,0 bis 27,8 µg/ml während es bei gesunden Probanden nicht nachweisbar ist. Die HGA-Konzentrationen im Urin sind 300-fach erhöht (3,12 ± 1,11 mmol/mmol Kreatinin) im Vergleich zu Tyrosin-Stoffwechsel sehr komplex ist und im Zusammenhang mit den Schilddrüsenhormonen, den Stresshormonen Adrenalin und Noradrenalin sowie dem Dopamin-Stoffwechsel steht (Abbildung 2). Des Weiteren scheint eine Verbindung zwischen den Sexualhormonen und der Alkaptonurie zu bestehen, da der Verlauf der AKU-Pathogenese bei Männern früher mit schwerwiegenderen Symptomen eintritt als bei Frauen, und bei Frauen wiederum die AKU-Symptomen nach dem Klimakterium verstärkt auftreten. Bei einer Patientin wurde AKU erst nach Absetzen der Hormontherapie im Alter von 65 Jahre diagnostiziert, wobei sie im Alter zwischen 67 und 71 Jahren 5 Endoprothesen erhielt. Dies ist jedoch Bestand gegenwärtiger Forschung (persönliche Kommunikation 4. + 5. Internationaler AKU Workshop). Referenzliste Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Zannoni, V. G., Lomtevas, N., and Goldfinger, S. (1969) Oxidation of homogentisic acid to ochronotic pigment in connective tissue. Biochim.Biophys.Acta 177, 94-105. Mönch, E. und Link, R. (2006) Alkaptonurie. In Mönch, E. und Link, R. Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen , SPS-Verlag, Heilbronn, S. 55-72. Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Cox, T. F. and Ranganath, L. (2011) A quantitative assessment of alkaptonuria : Testing the reliability of two disease severity scoring systems. J.Inherit.Metab Dis. 34, 1153-1162. Ranganath, L. R. and Cox, T. F. (2011) Natural history of alkaptonuria revisited: analyses based on scoring systems. J Inherit.Metab Dis. Williams, D. (2011 ) http://assets00.grou.ps/0F2E3C/wysiwyg_files/FilesModule/findakure/20110131074959-pxckqnpuueogezmaq/Williams.pdf. Curtis, S.L., Roberts, N.B., and Ranganath, L.R. (2014) Interferences of homogentisic acid (HGA) on routine clinical chemistry assays in serum and urine and the implications for biochemical monitoring of patients with alkaptonuria. Clin Biochem . 47 , 640-647 pubmed Sarah Curtis (2011) Chemical Measurments in Alkaptonuria. http://www.alkaptonuria.info/557296 Hübl, W. (2015) http://www.med4you.at/laborbefunde/lbef3/lbef_harnfarbe.htm Gahl, W.A., Introne, W., Kayser, M., Phornphutkul, C., and Suwannarat, P. (2011) h ttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/ . Ranganath, L. R., Jarvis, J. C., and Gallagher, J. A. (2013) Recent advances in management of alkaptonuria (invited review; best practice article). J Clin.Pathol. 66, 367-373. pubmed http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/aerzteinfo/endokrinologie/_part1143 Frau Leona Wagner Wed, 13 Apr 2016 12:10:01 +0200 part1143 Tyrosin-Stoffwechsel Tyrosin wird in 5 Schritten zu Acetoacetat und Fumarat abgebaut (Abbildung 1). Alkaptonurie beruht auf auf einem Enzymdefekt der Homogentisat-1,2-Dioxygenase, wobei das Zwischenprodukt Homogentisat (HGA) nicht weiter zu Maleylacetoacetat abgebaut wird. Dies wiederum führt zu einer vielfachen Anreicherung von HGA, welches wiederum zu Benzochinonessigsäure (BQA) oxidiert. Die Oxidierung von HGA zu BQA verursacht die Dunkelfärbung des Urins in der Luft ab dem Säuglingsalter (1). Im Laufe der Jahre verursachen die durch oxidativen Stress entstandenen reaktive Sauerstoffspezien (ROS, reactive oxygen species) eine Polymerisation von BQA (BQA-Makromolekül), welches zusammen mit Amyloidose AA Ablagerungen das ochronotische Pigment bildet (2-8). Das ochronotische Pigment lagert sich im Erwachsenenalter an mehrere Bindegeweben wie z.B. Knorpel, Augapfel, Herzklappen, Sehnen, Bänder und Muskeln an. Des Weiteren werden die Stresshormone Andrenalin (Epinephrin) und Noradrenalin (Norepinephrin) sowie der Neurotransmitter Dopamin aus Tyrosin gebildet (Abbildung 1). Abbildung 1: Schematische Darstellung des Tyrosinkatabolismus und der Synthese von Dopamin, Norepinephrin und Epinephrin. Chemische Strukturen wurden mit ChemDraw Ultra 8.0 erstellt. Homogentisinsäure (HGA) HGA ist chemisch sehr reaktiv und oxidiert zu Benzochinonessigsäure (BQA) in Anwesenheit von Sauerstoff, im alkalischem Milieu oder durch das Kupfer(II) abhängige Enzym Homogentisinsäure Polyphenol-Oxygenase (1-3). Dies verursacht eine Dunkelfärbung des Urins. Somit sind Verfärbung der Windeln bei AKU-Säuglingen häufig die ersten Symptome, die zur Identifizierung von Alkaptonurie führen. Verdacht auf AKU kann durch den Nachweis von HGA im Urin mittels Gaschromatographie-Massen-spektrometrie bzw. LC-MS/MS bestätigt werden (Abbildung 1). Da betroffene Patienten ansonsten bis ins Erwachsenalter symptomlos sind, bemerken viele ihre Krankheit erst, wenn die Schmerz- und Pigmentsymptome auftreten oder sie anhand des schwarzen Knorpels während einer Operation identifiziert werden (1;3-7). Abbildung 2: Molekularstruktur und LC-MS/MS von Homogentisinsäure (HGA) and Benzochinonessigsäure (BQA). A , Molekularstruktur von HGA, B , Molekularstruktur von BQA. C , LC-MS/MS von HGA, D , LC-MS/MS von BQA. E, schwarz-gefärbter Urin aufgrund Oxidierung der HGA zu BQA. [Entnommen und verändert von Williams , 2011 (7)]. Labordiagnostik und endokrinologische Befunde (1;3;4;7-10): Allgemein: Die klinischen Befunde der Alkaptonurie umfassen die dunkle Verfärbung des Urins in der Luft durch das Vorhandensein von HGA und BQA, die Pigmentierung des Bindegewebes, auch als Ochronose bekannt, und die Arthrose der Wirbelsäule und der Großgelenken. Es sollte erwähnt sein, dass die Menge an HGA-Ausscheidung und der Schweregrad der Krankheit selbst innerhalb einer Familie mit gleichen Mutationen sehr stark schwanken können. Deshalb wird vermutet, dass Lebensstil, Diät und Prädisposition anderer Krankheiten einen wichtigen Einfluss auf den Verlauf der Krankheit haben (1,3;11). Nichtsdestotrotz verursacht AKU 1,3,4 weder eine Verzögerung der Entwicklung noch kognitive Beeinträchtigungen noch verringert sie die Lebenserwartung der Betroffenen (1;3;12)! Differentialdiagnostik bezüglich abnorme Substanzen, die ein Nachdunkeln im Urin verursachen können (10): Urinanalysen: Wie bereits oben erwähnt, kann AKU im Säuglingsalter anhand der Verfärbung des Urins identifiziert werden. Ein Schnelltest für eine qualitative Bestätigung ist die Zugabe von alkalischen Lösungen wie zum Beispiel NaOH, Eisen(III)-chlorid + NaOH oder AgNO3 + NaOH, die alle die Verfärbung des Urins auf wenige Sekunden beschleunigen. HGA kann jedoch auch quantitativ durch HPLC, GC-MS/MS, LC-MS/MS ermittelt werden (Abbildung 2). Zur Differentialdiagnostik bezüglich Dunkelfärbung des Urins sollte zwischen akuter intermittierender Porphyrie (OMIM 176000), Erythropoetischer Porphyrie (OMIM 263700), d-Aminolaevulinsäuredehydratase-Defekt (OMIM 125270), Porphyria cutana tarda, Typ I (176090), Coproporphyrie (OMIM 121300) und Rote-Beete-Farbstoff Exkretoren (Beeturia, OMIM 109600) unterschieden werden (3). Zusätzlich sollte der Urin auf Anzeichen von Nierensteinen untersucht werden, da Urolithiasen sich häufig in AKU-Patienten bilden. Ferner scheiden AKU-Patienten vermehrt quervernetztes Telopeptid des Typ I Kollagen aus (1,3,4). Einfluss der Homogentisinsäure (HGA) auf klinische Labordiagnostik: Anhand einer kürzlich erschienen Publikation „ Interferences of homogentisic acid (HGA) on routine clinical chemistry assays in serum and urine and the implications for biochemical monitoring of patients with alkaptonuria. Curtis SL, Roberts NB, Ranganath LR. Clin Biochem. 2014 May;47(7-8):640-7. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2013.12.016. Epub 2013 Dec 27 “ konnte gezeigt werden, dass die HGA die Konzentrationsbestimmung des Serum-Kreatinins mittels der enzymatischen Methode negativ (Verfälschung durch niedrigere gemessene Blutwerte) und Proteinbestimmung im Urin positiv (Verfälschung durch höher gemessene Werte) beeinflusst. Für die Konzentrationsbestimmung des Serum-Kreatinins wird daher die Jaffé-Methode empfohlen (8,9) . Stoffwechsel Allgemein sind bei AKU-Patienten Untersuchungen des Nierenstatus und des Knochenabbaus zu empfehlen. Eine klinische Studie des NIH mit 58 AKU-Patienten ergab folgende Laboranalysen (3): Ein Patient hatte aufgrund einer diabetischen Nephropathie eine verringerte Kreatinin-Clearance. Dieser Patient hatte außerdem erhöhte HGA-Werte im Plasma. Die durchschnittliche Gesamtcholesterinkonzentration war 190,1 ± 37,9 mg/dl (4,92 ± 0,98 mM), Ø Hämoglobin 139 ± 14 und die Ø alkalische Phosphatase 105,2 ± 58,1. 11 Patienten hatten erhöhte Erythrozytensedimentationsraten mit einer Spannweite von 55 bis 110 pro Stunde. 3 Patienten hatten erhöhte Osteocalcinwerte, währenddessen der Durchschnittswert von N-Telopeptide des Typ I Kollagen im Urin mit 73,6 ± 18 nmol/mmol Kreatinin bei 24 Patienten erhöht war. Die durchschnittliche Tyrosin-Konzentration im Plasma wurde mit 1,4 ± 0,3 mg/dl (79 ± 18 µM) ermittelt. Die durchschnittliche HGA-Konzentration im Plasma war 6,6 ± 2,6 µg/ml mit einer Spannweite von 3,0 bis 27,8 µg/ml während es bei gesunden Probanden nicht nachweisbar ist. Die HGA-Konzentrationen im Urin sind 300-fach erhöht (3,12 ± 1,11 mmol/mmol Kreatinin) im Vergleich zu Tyrosin-Stoffwechsel sehr komplex ist und im Zusammenhang mit den Schilddrüsenhormonen, den Stresshormonen Adrenalin und Noradrenalin sowie dem Dopamin-Stoffwechsel steht (Abbildung 2). Des Weiteren scheint eine Verbindung zwischen den Sexualhormonen und der Alkaptonurie zu bestehen, da der Verlauf der AKU-Pathogenese bei Männern früher mit schwerwiegenderen Symptomen eintritt als bei Frauen, und bei Frauen wiederum die AKU-Symptomen nach dem Klimakterium verstärkt auftreten. Bei einer Patientin wurde AKU erst nach Absetzen der Hormontherapie im Alter von 65 Jahre diagnostiziert, wobei sie im Alter zwischen 67 und 71 Jahren 5 Endoprothesen erhielt. Dies ist jedoch Bestand gegenwärtiger Forschung (persönliche Kommunikation 4. + 5. Internationaler AKU Workshop). Referenzliste Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Zannoni, V. G., Lomtevas, N., and Goldfinger, S. (1969) Oxidation of homogentisic acid to ochronotic pigment in connective tissue. Biochim.Biophys.Acta 177, 94-105. Mönch, E. und Link, R. (2006) Alkaptonurie. In Mönch, E. und Link, R. Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen , SPS-Verlag, Heilbronn, S. 55-72. Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Cox, T. F. and Ranganath, L. (2011) A quantitative assessment of alkaptonuria : Testing the reliability of two disease severity scoring systems. J.Inherit.Metab Dis. 34, 1153-1162. Ranganath, L. R. and Cox, T. F. (2011) Natural history of alkaptonuria revisited: analyses based on scoring systems. J Inherit.Metab Dis. Williams, D. (2011 ) http://assets00.grou.ps/0F2E3C/wysiwyg_files/FilesModule/findakure/20110131074959-pxckqnpuueogezmaq/Williams.pdf. Curtis, S.L., Roberts, N.B., and Ranganath, L.R. (2014) Interferences of homogentisic acid (HGA) on routine clinical chemistry assays in serum and urine and the implications for biochemical monitoring of patients with alkaptonuria. Clin Biochem . 47 , 640-647 pubmed Sarah Curtis (2011) Chemical Measurments in Alkaptonuria. http://www.alkaptonuria.info/557296 Hübl, W. (2015) http://www.med4you.at/laborbefunde/lbef3/lbef_harnfarbe.htm Gahl, W.A., Introne, W., Kayser, M., Phornphutkul, C., and Suwannarat, P. (2011) h ttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/ . Ranganath, L. R., Jarvis, J. C., and Gallagher, J. A. (2013) Recent advances in management of alkaptonuria (invited review; best practice article). J Clin.Pathol. 66, 367-373. pubmed ]]> Allgemein Alkaptonurie (AKU) wird autosomal rezessiv vererbt und betrifft den Phenylalanin- und Tyrosin- Stoffwechsel wie in Abbildung 1 dargestellt (1-3). Dabei wird das Zwischenprodukt Homogentisinsäure (HGA) durch eine Störung des Enzyms Homogentisat 1,2-Dioxygenase (HGD) nicht weiter abgebaut. Es kommt zu einer 2.000-fachen Anreicherung von HGA. Die Fehlfunktion von HGD beruht entweder auf homozygotischen oder heterozygotischen Mutationen des HGD-Gens (1;4). Mittlerweile gibt es weltweit mehr als 100 Mutationen, die mit der komplexen hexameren Proteinstruktur des HGD-Enzymes interferieren und zu einer Inaktivität des Enzymes führen, auch HGD-Defizient genannt (4). Die Häufigkeit von AKU beträgt weltweit ca. 2 - 10 : 1.000.000, jedoch gibt es sogenannte Hotspots wie die Slowakei, Jordanien, Indien, Dominikanische Republik und Berlin. Dabei sind die meisten AKU-Patienten mit einer Prävalenz von ca. 1 : 20. 000 in der Slowakei zu finden (3-7). HGA ist chemisch sehr reaktiv und oxidiert zu Benzochinonessigsäure (BQA). Dies verursacht eine Dunkelfärbung des Urins durch den Sauerstoff der Luft. Somit sind Verfärbung der Windeln bei AKU-Säuglingen häufig die ersten Symptome, die zur Identifizierung von Alkaptonurie führen. Verdacht auf AKU kann durch den Nachweis von HGA im Urin mittels Gaschromatographie-Massen-Spektrometer bzw. LC-MS/MS bestätigt werden. Da betroffene Patienten ansonsten bis ins Erwachsenalter symptomlos sind, bemerken viele ihre Krankheit erst, wenn die Schmerz- und Pigmentsymptome auftreten oder sie anhand des schwarzen Knorpels während einer Operation identifiziert werden (1-3). Abbildung 1: Schematische Darstellung des Stoffwechsels von Tyrosin Abbau. Eine Störung des Enzymes Homogentisat-1,2-Dioxygenase verursacht die Erbkrankheit Alkaptonurie durch Anreicherung von Homogentisinsäure (HGA). Enzyme sind kursiv und blau beschrieben, die entstandenen Metaboliten fett gedruckt (3). Ungewöhnliche Pigmentierung von über Knorpel liegender Haut wird meistens nach dem dritten Lebensjahrzehnt festgestellt. Beschwerden an der Muskulatur und am Skelett beginnen in der 3. Dekade mit Steifheit und Rückenschmerzen. Die großen peripheren Gelenke werden meist mehrere Jahre nach Beginn der Beschwerden an der Wirbelsäule betroffen. Oft geht die Gelenkfunktion vollständig verloren, und ein chirurgischer endoprothetischer Gelenkeinsatz wird erforderlich (1;2;8;9). Die ochronotische Arthropathie ist meist ein degenerativer Prozess, aber in einigen Fällen können auch Gelenkentzündungen beobachtet werden. Die Gelenkbeweglichkeit ist stark eingeschränkt, Ankylosen sind möglich. Da einige Patienten keinen dunklen Urin haben, ist bei Verdacht auf ochronotischer Arthropathie die quantitative Analyse von Homogentisinsäure zu empfehlen. Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule zeigen eine Degeneration der Bandscheiben und dichte Kalzifizierungen vor allem im Lumbalbereich. Diese Kalzifizierungen können tastbar sein, besonders im Ohrknorpel. Eine akute intermittierende Porphyrie (die auch dunklen Urin verursachen kann) wird durch Nachweis der Homogentisinsäure ausgeschlossen, Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Spondylitis ankylosans werden radiologisch ausgeschlossen (1;2;8-10). Des Weiteren neigen Alkaptonuriepatienten häufig zu Muskelfaserrissen, Sehnenentzündungen bzw. -rissen (meistens die Achillessehne) und spontanen Bänderrissen, welche sich durch MRT und Ultraschall diagnostizieren lassen (1;2;10;11). Einen Überblick bezüglich der Verteilung der Ochronose im ganzen Körper eines Alkaptonuriepatienten kann durch ein Knochenszintigraph erhalten werden (8;10). Außerdem ist Messung der Knochendichte eine zusätzliche radiologische Methode, die in der Diagnostik von Alkaptonurie angewendet werden kann (10). Weitere für AKU typische Symptome wie Nieren- und Prostatasteine werden durch Ultraschall identifiziert, während Kalzifizierung der Arterien, Aorta und mitralen Herzklappen mittels Echokardiogramm untersucht werden sollte. Eine Fortgeschrittene Kalzifizierung der Aorta und Mitralklappe kann zu einer Aorta-Stenose und Herzklappenersatz in der 6. Dekade führen (1;2;8;9). Familienangehörigen ist eine genetische Beratung zu empfehlen. Medikamentöse Therapie kann das Tempo der Pigmentablagerung verringern. Hierdurch sollten Gelenk- und Herz-Kreislauf-Komplikationen im späteren Leben minimiert werden. Leider gibt es für die Krankheit bis heute keine präventiven oder kurativen Maßnahmen. Eine diätetische Einschränkung ist hilfreich, die Compliance aber oft unzureichend. Die Therapie mit Nitisinon (NTBC) zielt auf eine Modifizierung des gestörten Phe-Tyr-Stoffwechsels. Durch Behandlung mit anti-oxidativen organischen Verbindungen (z.B. N-Azetyl-Zystein) soll einer Umwandlung von HGA in polymere Substanzen vorgebeugt werden. Frühere Versuche mit Ascorbinsäure waren aber recht unbefriedigend. Bei älteren Patienten kann eine Entfernung oder Fusionierung der Bandscheiben erforderlich sein. Auch Endoprothesen der Hüft- und Kniegelenke sind evtl. indiziert. Obwohl die Lebenserwartung nicht signifikant verringert ist, führen die funktionellen Einschränkungen zu einem zunehmenden Verlust an Mobilität Orphanet:Alkaptonurie (1;2;8;9;12). Referenzliste Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Mönch, E. and Link, R. (2006) Alkaptonurie. In Mönch, E. and Link, R., editors. Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen , SPS-Verlag, Heilbronn Zatkova, A. (2011) An update on molecular genetics of Alkaptonuria (AKU). J Inherit.Metab Dis. 34, 1127-1136. Jebaraj, I. (2011) http://www.alkaptonuria.info/557296 . Al Sbou, M., Mwafi, N., and Lubad, M. A. (2011) Identification of forty cases with alkaptonuria in one village in Jordan. Rheumatol.Int. (in press) Goicoechea, d. J., Lorda, I., Gallardo, M. E., Perez, B., Perez, D. F., Mendoza, H., and Rodriguez, d. C. (2002) Alkaptonuria in the Dominican Republic: identification of the founder AKU mutation and further evidence of mutation hot spots in the HGO gene. J.Med.Genet. 39, E40. Cox, T. F. and Ranganath, L. (2011) A quantitative assessment of alkaptonuria : Testing the reliability of two disease severity scoring systems. J.Inherit.Metab Dis. 34 , 1153-1162. Gahl, W.A., Introne, W., Kayser, M., Phornphutkul, C., and Suwannarat, P. (2011) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/ . Vinjamuri, S., Ramesh, C. N., Jarvis, J., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. L. (2011) Nuclear medicine techniques in the assessment of alkaptonuria. Nucl.Med.Commun. 32, 880-886. Jebaraj, I. and Rao, A. (2006) Achilles tendon enthesopathy in ochronosis. J.Postgrad.Med. 52, 47-48. Porfirio, B. (2011) http://www.rarediseasecommunities.org/en/community/alkaptonuria-aku/article/orphanet-article-on-aku-2007 . http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/allgemein/_part1130 Frau Leona Wagner Tue, 02 Jun 2015 09:43:10 +0200 part1130 Alkaptonurie (AKU) wird autosomal rezessiv vererbt und betrifft den Phenylalanin- und Tyrosin- Stoffwechsel wie in Abbildung 1 dargestellt (1-3). Dabei wird das Zwischenprodukt Homogentisinsäure (HGA) durch eine Störung des Enzyms Homogentisat 1,2-Dioxygenase (HGD) nicht weiter abgebaut. Es kommt zu einer 2.000-fachen Anreicherung von HGA. Die Fehlfunktion von HGD beruht entweder auf homozygotischen oder heterozygotischen Mutationen des HGD-Gens (1;4). Mittlerweile gibt es weltweit mehr als 100 Mutationen, die mit der komplexen hexameren Proteinstruktur des HGD-Enzymes interferieren und zu einer Inaktivität des Enzymes führen, auch HGD-Defizient genannt (4). Die Häufigkeit von AKU beträgt weltweit ca. 2 - 10 : 1.000.000, jedoch gibt es sogenannte Hotspots wie die Slowakei, Jordanien, Indien, Dominikanische Republik und Berlin. Dabei sind die meisten AKU-Patienten mit einer Prävalenz von ca. 1 : 20. 000 in der Slowakei zu finden (3-7). HGA ist chemisch sehr reaktiv und oxidiert zu Benzochinonessigsäure (BQA). Dies verursacht eine Dunkelfärbung des Urins durch den Sauerstoff der Luft. Somit sind Verfärbung der Windeln bei AKU-Säuglingen häufig die ersten Symptome, die zur Identifizierung von Alkaptonurie führen. Verdacht auf AKU kann durch den Nachweis von HGA im Urin mittels Gaschromatographie-Massen-Spektrometer bzw. LC-MS/MS bestätigt werden. Da betroffene Patienten ansonsten bis ins Erwachsenalter symptomlos sind, bemerken viele ihre Krankheit erst, wenn die Schmerz- und Pigmentsymptome auftreten oder sie anhand des schwarzen Knorpels während einer Operation identifiziert werden (1-3). Abbildung 1: Schematische Darstellung des Stoffwechsels von Tyrosin Abbau. Eine Störung des Enzymes Homogentisat-1,2-Dioxygenase verursacht die Erbkrankheit Alkaptonurie durch Anreicherung von Homogentisinsäure (HGA). Enzyme sind kursiv und blau beschrieben, die entstandenen Metaboliten fett gedruckt (3). Ungewöhnliche Pigmentierung von über Knorpel liegender Haut wird meistens nach dem dritten Lebensjahrzehnt festgestellt. Beschwerden an der Muskulatur und am Skelett beginnen in der 3. Dekade mit Steifheit und Rückenschmerzen. Die großen peripheren Gelenke werden meist mehrere Jahre nach Beginn der Beschwerden an der Wirbelsäule betroffen. Oft geht die Gelenkfunktion vollständig verloren, und ein chirurgischer endoprothetischer Gelenkeinsatz wird erforderlich (1;2;8;9). Die ochronotische Arthropathie ist meist ein degenerativer Prozess, aber in einigen Fällen können auch Gelenkentzündungen beobachtet werden. Die Gelenkbeweglichkeit ist stark eingeschränkt, Ankylosen sind möglich. Da einige Patienten keinen dunklen Urin haben, ist bei Verdacht auf ochronotischer Arthropathie die quantitative Analyse von Homogentisinsäure zu empfehlen. Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule zeigen eine Degeneration der Bandscheiben und dichte Kalzifizierungen vor allem im Lumbalbereich. Diese Kalzifizierungen können tastbar sein, besonders im Ohrknorpel. Eine akute intermittierende Porphyrie (die auch dunklen Urin verursachen kann) wird durch Nachweis der Homogentisinsäure ausgeschlossen, Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Spondylitis ankylosans werden radiologisch ausgeschlossen (1;2;8-10). Des Weiteren neigen Alkaptonuriepatienten häufig zu Muskelfaserrissen, Sehnenentzündungen bzw. -rissen (meistens die Achillessehne) und spontanen Bänderrissen, welche sich durch MRT und Ultraschall diagnostizieren lassen (1;2;10;11). Einen Überblick bezüglich der Verteilung der Ochronose im ganzen Körper eines Alkaptonuriepatienten kann durch ein Knochenszintigraph erhalten werden (8;10). Außerdem ist Messung der Knochendichte eine zusätzliche radiologische Methode, die in der Diagnostik von Alkaptonurie angewendet werden kann (10). Weitere für AKU typische Symptome wie Nieren- und Prostatasteine werden durch Ultraschall identifiziert, während Kalzifizierung der Arterien, Aorta und mitralen Herzklappen mittels Echokardiogramm untersucht werden sollte. Eine Fortgeschrittene Kalzifizierung der Aorta und Mitralklappe kann zu einer Aorta-Stenose und Herzklappenersatz in der 6. Dekade führen (1;2;8;9). Familienangehörigen ist eine genetische Beratung zu empfehlen. Medikamentöse Therapie kann das Tempo der Pigmentablagerung verringern. Hierdurch sollten Gelenk- und Herz-Kreislauf-Komplikationen im späteren Leben minimiert werden. Leider gibt es für die Krankheit bis heute keine präventiven oder kurativen Maßnahmen. Eine diätetische Einschränkung ist hilfreich, die Compliance aber oft unzureichend. Die Therapie mit Nitisinon (NTBC) zielt auf eine Modifizierung des gestörten Phe-Tyr-Stoffwechsels. Durch Behandlung mit anti-oxidativen organischen Verbindungen (z.B. N-Azetyl-Zystein) soll einer Umwandlung von HGA in polymere Substanzen vorgebeugt werden. Frühere Versuche mit Ascorbinsäure waren aber recht unbefriedigend. Bei älteren Patienten kann eine Entfernung oder Fusionierung der Bandscheiben erforderlich sein. Auch Endoprothesen der Hüft- und Kniegelenke sind evtl. indiziert. Obwohl die Lebenserwartung nicht signifikant verringert ist, führen die funktionellen Einschränkungen zu einem zunehmenden Verlust an Mobilität Orphanet:Alkaptonurie (1;2;8;9;12). Referenzliste Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Mönch, E. and Link, R. (2006) Alkaptonurie. In Mönch, E. and Link, R., editors. Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen , SPS-Verlag, Heilbronn Zatkova, A. (2011) An update on molecular genetics of Alkaptonuria (AKU). J Inherit.Metab Dis. 34, 1127-1136. Jebaraj, I. (2011) http://www.alkaptonuria.info/557296 . Al Sbou, M., Mwafi, N., and Lubad, M. A. (2011) Identification of forty cases with alkaptonuria in one village in Jordan. Rheumatol.Int. (in press) Goicoechea, d. J., Lorda, I., Gallardo, M. E., Perez, B., Perez, D. F., Mendoza, H., and Rodriguez, d. C. (2002) Alkaptonuria in the Dominican Republic: identification of the founder AKU mutation and further evidence of mutation hot spots in the HGO gene. J.Med.Genet. 39, E40. Cox, T. F. and Ranganath, L. (2011) A quantitative assessment of alkaptonuria : Testing the reliability of two disease severity scoring systems. J.Inherit.Metab Dis. 34 , 1153-1162. Gahl, W.A., Introne, W., Kayser, M., Phornphutkul, C., and Suwannarat, P. (2011) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/ . Vinjamuri, S., Ramesh, C. N., Jarvis, J., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. L. 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Mittlerweile gibt es weltweit mehr als 100 Mutationen, die mit der komplexen hexameren Proteinstruktur des HGD-Enzymes interferieren und zu einer Inaktivität des Enzymes führen, auch HGD-Defizienz genannt (1;8-19). Folgen der Alkaptonurie sind: Dunkelfärbung des Urins an der Luft durch die Oxidierung von Homogentisinsäure zu Benzochinonessigsäure, grau-blaue Färbung der Skleren und der Ohrmuscheln (Ochronose) und eine invalidisierende Erkrankung der axialen und peripheren Gelenke (ochronotische Arthropathie), die durch Knorpelabbau verursacht wird (1-4;7;20;21). Abbildung 1: Schematische Darstellung des Stoffwechsels von Tyrosin Abbau. Eine Störung des Enzymes Homogentisat-1,2-Dioxygenase verursacht die Erbkrankheit Alkaptonurie durch Anreicherung von Homogentisinsäure (HGA) . Enzyme sind kursiv und blau beschrieben, die entstandenen Metaboliten fett gedruckt. Homogentisat 1,2 Dioxygenase Homogentisat 1,2-Dioxygenase (EC. 1.13.11.5, HGD, uniprot Q93099 ) ist eine zytosolische Oxidoreduktase, die hauptsächlich in der Leber, Prostata, Niere, Dünn- und Dickdarm exprimiert wird. Kofaktor Fe 2+ und O 2 werden für die katalytische Reaktion um den aromatischen Ring der Homogentisinsäure aufzuspalten benötigt (1;2;4). Diese enzymatische Reaktion besteht aus mehreren Schritten. Zunächst koordiniert das Fe 2+ zu der Karbonylgruppe und dem ortho-Phenolsauerstoff der HGA, und anschließend zu His335, His371 und Glu341 der HGD. Danach wird ein Sauerstoffmolekül an das Fe 2+ gebunden, welches dann eine Peroxo-Brücke am aromatischen Ring bildet. Das instabile Intermediat zerfällt, was wiederum zur Öffnung des aromatischen Ringes führt und es entsteht das Endprodukt Maleylacetoacetat (MAA) (22). Das HGD -Gen befindet sich auf Chromosom 3 (3q21-q23) wie in Abbildung 2 dargestellt. Die DNA umfasst 54.363 Basenpaare und besteht aus 14 Exonen, die wiederum eine 1.715 Basen lange mRNA transkriptieren (2;4;23). Das translatierte HGD-Monomer enthält 445 Aminosäuren, hat ein Molekulargewicht von ca. 50 kDa und wird am N6-Lys98 durch eine Acetylierung post-translational modifiziert (2;24;25). Jedoch ergab die Kristallstruktur der HGD (Pdb: 1EY2) für das bioaktive HGD Enzym eine hexamere Struktur, zusammengesetzt aus einem Dimer zweier Trimerscheiben, die aufeinander gestapelt sind wie in Abbildung 3 illustriert (10). Die Kristallstruktur des HGD-Monomeres mit 2,3 Å ergab zwei Domänen, bestehend aus einer mit 280 Residuen langen N -Terminalen Domäne, die eine zentrale β-Sandwich-Struktur aufweist und von einem β-Faltblatt flankiert wird, welches eine Wechselwirkung mit der 140 Residuen langen C-Terminalen Domäne der benachbarten Untereinheit eingeht (2;10). Abbildung 2: Chromosom 3 mit Genlocus der Homogentisat 1,2 Dioxygenase (HGD) an 3q21-q23 und der daraus resultierenden HGD Proteinstruktur. Die Koordinaten der HGD Kristallstruktur wurden von Pdb 1EY2 entnommen und mit Chimera 1.5.3 graphisch dargestellt (2;4;10;13). AKU verursachende Mutationen des HGD-Enzyms AKU-Patienten sind entweder homozygot oder compound heterozygot bezüglich Mutationen des HGD-Genes. Diese werden hauptsächlich durch mehrere sogenannte „hotspots“ im HGD-Gen verursacht, die entweder aus CCC bzw. GGG repeats, c.342 + 1 G oder CpG Dinukleotiden bestehen und über das ganze Gen verteilt sind (2;13). Die meisten der Mutationen (66 %) sind sogenannte „Missense Mutationen“ und verursachen einen Austausch der Aminosäure in der Proteinstruktur. 13 % der Mutationen verursachen ein „alternatives Splicing“ und 12 % einen „Frameshift“, während 7 % der Mutationen in ein Stopcodon resultieren, was wiederum zu einer C-terminalen Trunkierung im Protein führt. Nur jeweils 1 % aller Mutationen ergeben entweder eine Expansion oder eine Deletion wie in Abbildung 4 zusammengefasst (13). Ein Grund für die große Anzahl der AKU verursachenden Mutationen liegt in der komplexen Hexamerstruktur des bioaktiven HGD-Enzymes. Kleinste durch eine Mutationen verursachte Veränderung in der Primärstruktur von HGD können verheerende Konformationsänderungen hervorrufen und die Quartärstruktur so beeinträchtigen, dass das Enzym inaktiv wird, was als HGD-Defizienz bezeichnet wird und Alkaptonurie zur Folge hat. Demzufolge konnten schon mittels Strukturanalysen folgende Mutationen anhand ihrer Einflüsse auf die Proteinstruktur der HGD gegliedert werden wie in Tabelle 1 zusammengestellt (9;13). Abbildung 3: Schematische Zusammensetzung der bioaktiven Homogentisat 1,2-Dioxygenase (HGD) mit aktivem Zentrum. Das bioaktive HGD-Enzym besteht aus 6 Untereinheiten, wovon 3 Untereinheiten jeweils eine trimere Scheibe bilden. 2 dieser trimeren Scheiben stapeln sich zu einem Hexamer aufeinander. Somit ist das HGD Enzym ein Dimer zweier Trimeren. Das aktive Zentrum mit den Residuen His335, His371 und Glu341, die jeweils an das Fe 2+ koordinieren, ist im Insert dargestellt. Die Koordinaten der HGD Untereinheiten, der Trimeren und des Hexamers wurden aus Pdb: 1EY2-bio entnommen und mit dem Softwareprogramm Chimera 1.5.3 graphisch bearbeitet (9;10). Tabelle 1: Zusammenfassung der AKU-Mutationen, die mit der Proteinstruktur der HGD interferieren und zu HGD-Defizienz führen (9;13). Einfluss der AKU-Mutationen auf die Proteinstruktur Mutationen Einfluss auf das aktive Zentrum Direkte Beeinträchtigung durch Unterbrechung der Liganden-bindung mit dem Kofaktor Fe 2+ H371R, H292R Indirekte Beeinträchtigung durch Konformationsänderungen R330S, W97G Beeinträchtigung des Substratzuganges zum aktiven Zentrum K57N Einfluss auf die Tertiärstruktur des HGD Monomeres Durch Unterbrechung der hydrophobischen Wechselwirkungen W97G, V300G, V181F, F227S, P230S, P230T Durch Unterbrechung der elektrostatischen Wechselwirkungen D153G, K248R Durch Unterbrechung der Wasserstoffbrücken S189I Durch sterische Hinderung G161R, G270R, G260R Beeinträchtigung der Quartärstruktur des HGD Trimeres Durch Unterbrechung der Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Untereinheiten E42A, E168K, L25P, W60G, Y62C, A122D, M368V Durch Verlust der Residuen L430und N440, die für die Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Untereinheiten wichtig sind. Stopmutationen mit C-Terminaler Trunkierung als Folge Beeinträchtigung der Quartärstruktur des HGD-Hexamers Durch Unterbrechung der Wechselwirkungen zwischen den Trimerscheiben R225H, I216T, R53W, W322R, D294N Eine genetische Datenbank aller weltweit bekannten genetischen hgd Mutationen wurde kürzlich durch Dr. A. Zatkova aus der Slowakei zusammengefasst (Abbildung 4) und ins Internet gestellt (6;18). Abbildung 4: Zusammenfassung aller von AKU-Patienten identifizierten hgd -Mutationen des HGD-Genes. A, schematische Darstellung der hgd -Mutationen am HGD-Gen. B , Prozentuale Verteilung der verschiedenen Punkt-mutationen, die in AKU-Patienten gefunden wurden [Entnommen mit freundlicher Genehmigung von Zatkova , 2011 (13;19)] Epidemiologie Die Häufigkeit von AKU beträgt weltweit ca. 1 : 100.000 - 250.000, jedoch gibt es sogenannte Hotspots wie die Slowakei, Jordanien, Indien, Dominikanische Republik und Berlin. Die zahlreichste Prävalenz mit ca. 1 : 19. 000 ist jedoch in der Slowakei zu finden, während in Berlin Häufigkeitsrate von 1 : 31. 000 ermittelt wurde (4;8;9;11;13;16;17;26-34). In der von Dr. Zatkova zusammengefassten Datenbank wurden von den zehn untersuchten deutschen AKU-Patienten vier verschiedene Mutationen identifiziert, wobei M368V mit über 55 % die am häufigsten vorkommende Mutation in Deutschland ist wie in Abbildung 5 dargestellt (13). Abbildung 5: Darstellung der in Deutschland vorkommenden AKU-Mutanten und deren prozentuale Verteilung aus der i nternatonalen Datenbank der hgd -Mutationen von Frau Dr. Zatkova (13). Die Mutationen wurden in die Kristallstruktur von Pdb: 1EY2 eingebaut und mit dem Softwareprogramm Chimera 1.5.3 graphisch bearbeitet . Pinke Markierungen weisen auf die Mutationen in den hier angezeigten HGD-Monomeren hin (10). Abbildung 5 zeigt außerdem, dass die Verteilung der AKU-Mutationen teilweise regional abhängig ist. So konnte zum Beispiel die Mutationen G270R häufig in der Slowakei, R225H in der Türkei und G131R in Mitteleuropa nachgewiesen werden (siehe Abbildung 6) (4;8;13;16;17). Abbildung 6: Lokale Häufigkeiten der AKU-Mutationen in der Slowakei (G270R), Türkei (R225H) und Mitteleuropa (G161R) (4). Referenzliste Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Gahl, W.A., Introne, W., Kayser, M., Phornphutkul, C., and Suwannarat, P. 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Zatkova, A., Chmelikova, A., Polakova, H., Ferakova, E., and Kadasi, L. (2003) Rapid detection methods for five HGO gene mutations causing alkaptonuria. Clin.Genet. 63, 145-149. Elcioglu, N. H., Aytug, A. F., Muller, C. R., Gurbuz, O., Ergun, T., Kotiloglu, E., and Elcioglu, M. (2003) Alkaptonuria caused by compound heterozygote mutations. Genet.Couns. 14, 207-213. Srsen, S., Muller, C. R., Fregin, A., and Srsnova, K. (2002) Alkaptonuria in Slovakia: thirty-two years of research on phenotype and genotype. Mol.Genet.Metab 75, 353-359. http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/aerzteinfo/genetik/_part1142 Frau Leona Wagner Sun, 15 Feb 2015 00:07:02 +0100 part1142 Alkaptonurie (AKU, OMIM 203500) wird autosomal rezessiv vererbt und betrifft den Phenylalanin- und Tyrosin- Stoffwechsel wie in Abbildung 1 dargestellt (1-7). Dabei wird das Zwischenprodukt Homogentisinsäure (HGA) durch eine Störung des Enzyms Homogentisat 1,2-Dioxygenase (HGD) nicht weiter abgebaut, und es kommt zu einer ca. 2.000-fachen Anreicherung von HGA. Die Fehlfunktion von HGD beruht entweder auf homozygotischen oder heterozygotischen Mutationen des HGD-Gens (3). Mittlerweile gibt es weltweit mehr als 100 Mutationen, die mit der komplexen hexameren Proteinstruktur des HGD-Enzymes interferieren und zu einer Inaktivität des Enzymes führen, auch HGD-Defizienz genannt (1;8-19). Folgen der Alkaptonurie sind: Dunkelfärbung des Urins an der Luft durch die Oxidierung von Homogentisinsäure zu Benzochinonessigsäure, grau-blaue Färbung der Skleren und der Ohrmuscheln (Ochronose) und eine invalidisierende Erkrankung der axialen und peripheren Gelenke (ochronotische Arthropathie), die durch Knorpelabbau verursacht wird (1-4;7;20;21). Abbildung 1: Schematische Darstellung des Stoffwechsels von Tyrosin Abbau. Eine Störung des Enzymes Homogentisat-1,2-Dioxygenase verursacht die Erbkrankheit Alkaptonurie durch Anreicherung von Homogentisinsäure (HGA) . Enzyme sind kursiv und blau beschrieben, die entstandenen Metaboliten fett gedruckt. Homogentisat 1,2 Dioxygenase Homogentisat 1,2-Dioxygenase (EC. 1.13.11.5, HGD, uniprot Q93099 ) ist eine zytosolische Oxidoreduktase, die hauptsächlich in der Leber, Prostata, Niere, Dünn- und Dickdarm exprimiert wird. Kofaktor Fe 2+ und O 2 werden für die katalytische Reaktion um den aromatischen Ring der Homogentisinsäure aufzuspalten benötigt (1;2;4). Diese enzymatische Reaktion besteht aus mehreren Schritten. Zunächst koordiniert das Fe 2+ zu der Karbonylgruppe und dem ortho-Phenolsauerstoff der HGA, und anschließend zu His335, His371 und Glu341 der HGD. Danach wird ein Sauerstoffmolekül an das Fe 2+ gebunden, welches dann eine Peroxo-Brücke am aromatischen Ring bildet. Das instabile Intermediat zerfällt, was wiederum zur Öffnung des aromatischen Ringes führt und es entsteht das Endprodukt Maleylacetoacetat (MAA) (22). Das HGD -Gen befindet sich auf Chromosom 3 (3q21-q23) wie in Abbildung 2 dargestellt. Die DNA umfasst 54.363 Basenpaare und besteht aus 14 Exonen, die wiederum eine 1.715 Basen lange mRNA transkriptieren (2;4;23). Das translatierte HGD-Monomer enthält 445 Aminosäuren, hat ein Molekulargewicht von ca. 50 kDa und wird am N6-Lys98 durch eine Acetylierung post-translational modifiziert (2;24;25). Jedoch ergab die Kristallstruktur der HGD (Pdb: 1EY2) für das bioaktive HGD Enzym eine hexamere Struktur, zusammengesetzt aus einem Dimer zweier Trimerscheiben, die aufeinander gestapelt sind wie in Abbildung 3 illustriert (10). Die Kristallstruktur des HGD-Monomeres mit 2,3 Å ergab zwei Domänen, bestehend aus einer mit 280 Residuen langen N -Terminalen Domäne, die eine zentrale β-Sandwich-Struktur aufweist und von einem β-Faltblatt flankiert wird, welches eine Wechselwirkung mit der 140 Residuen langen C-Terminalen Domäne der benachbarten Untereinheit eingeht (2;10). Abbildung 2: Chromosom 3 mit Genlocus der Homogentisat 1,2 Dioxygenase (HGD) an 3q21-q23 und der daraus resultierenden HGD Proteinstruktur. Die Koordinaten der HGD Kristallstruktur wurden von Pdb 1EY2 entnommen und mit Chimera 1.5.3 graphisch dargestellt (2;4;10;13). AKU verursachende Mutationen des HGD-Enzyms AKU-Patienten sind entweder homozygot oder compound heterozygot bezüglich Mutationen des HGD-Genes. Diese werden hauptsächlich durch mehrere sogenannte „hotspots“ im HGD-Gen verursacht, die entweder aus CCC bzw. GGG repeats, c.342 + 1 G oder CpG Dinukleotiden bestehen und über das ganze Gen verteilt sind (2;13). Die meisten der Mutationen (66 %) sind sogenannte „Missense Mutationen“ und verursachen einen Austausch der Aminosäure in der Proteinstruktur. 13 % der Mutationen verursachen ein „alternatives Splicing“ und 12 % einen „Frameshift“, während 7 % der Mutationen in ein Stopcodon resultieren, was wiederum zu einer C-terminalen Trunkierung im Protein führt. Nur jeweils 1 % aller Mutationen ergeben entweder eine Expansion oder eine Deletion wie in Abbildung 4 zusammengefasst (13). Ein Grund für die große Anzahl der AKU verursachenden Mutationen liegt in der komplexen Hexamerstruktur des bioaktiven HGD-Enzymes. Kleinste durch eine Mutationen verursachte Veränderung in der Primärstruktur von HGD können verheerende Konformationsänderungen hervorrufen und die Quartärstruktur so beeinträchtigen, dass das Enzym inaktiv wird, was als HGD-Defizienz bezeichnet wird und Alkaptonurie zur Folge hat. Demzufolge konnten schon mittels Strukturanalysen folgende Mutationen anhand ihrer Einflüsse auf die Proteinstruktur der HGD gegliedert werden wie in Tabelle 1 zusammengestellt (9;13). Abbildung 3: Schematische Zusammensetzung der bioaktiven Homogentisat 1,2-Dioxygenase (HGD) mit aktivem Zentrum. Das bioaktive HGD-Enzym besteht aus 6 Untereinheiten, wovon 3 Untereinheiten jeweils eine trimere Scheibe bilden. 2 dieser trimeren Scheiben stapeln sich zu einem Hexamer aufeinander. Somit ist das HGD Enzym ein Dimer zweier Trimeren. Das aktive Zentrum mit den Residuen His335, His371 und Glu341, die jeweils an das Fe 2+ koordinieren, ist im Insert dargestellt. Die Koordinaten der HGD Untereinheiten, der Trimeren und des Hexamers wurden aus Pdb: 1EY2-bio entnommen und mit dem Softwareprogramm Chimera 1.5.3 graphisch bearbeitet (9;10). Tabelle 1: Zusammenfassung der AKU-Mutationen, die mit der Proteinstruktur der HGD interferieren und zu HGD-Defizienz führen (9;13). Einfluss der AKU-Mutationen auf die Proteinstruktur Mutationen Einfluss auf das aktive Zentrum Direkte Beeinträchtigung durch Unterbrechung der Liganden-bindung mit dem Kofaktor Fe 2+ H371R, H292R Indirekte Beeinträchtigung durch Konformationsänderungen R330S, W97G Beeinträchtigung des Substratzuganges zum aktiven Zentrum K57N Einfluss auf die Tertiärstruktur des HGD Monomeres Durch Unterbrechung der hydrophobischen Wechselwirkungen W97G, V300G, V181F, F227S, P230S, P230T Durch Unterbrechung der elektrostatischen Wechselwirkungen D153G, K248R Durch Unterbrechung der Wasserstoffbrücken S189I Durch sterische Hinderung G161R, G270R, G260R Beeinträchtigung der Quartärstruktur des HGD Trimeres Durch Unterbrechung der Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Untereinheiten E42A, E168K, L25P, W60G, Y62C, A122D, M368V Durch Verlust der Residuen L430und N440, die für die Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Untereinheiten wichtig sind. Stopmutationen mit C-Terminaler Trunkierung als Folge Beeinträchtigung der Quartärstruktur des HGD-Hexamers Durch Unterbrechung der Wechselwirkungen zwischen den Trimerscheiben R225H, I216T, R53W, W322R, D294N Eine genetische Datenbank aller weltweit bekannten genetischen hgd Mutationen wurde kürzlich durch Dr. A. Zatkova aus der Slowakei zusammengefasst (Abbildung 4) und ins Internet gestellt (6;18). Abbildung 4: Zusammenfassung aller von AKU-Patienten identifizierten hgd -Mutationen des HGD-Genes. A, schematische Darstellung der hgd -Mutationen am HGD-Gen. B , Prozentuale Verteilung der verschiedenen Punkt-mutationen, die in AKU-Patienten gefunden wurden [Entnommen mit freundlicher Genehmigung von Zatkova , 2011 (13;19)] Epidemiologie Die Häufigkeit von AKU beträgt weltweit ca. 1 : 100.000 - 250.000, jedoch gibt es sogenannte Hotspots wie die Slowakei, Jordanien, Indien, Dominikanische Republik und Berlin. Die zahlreichste Prävalenz mit ca. 1 : 19. 000 ist jedoch in der Slowakei zu finden, während in Berlin Häufigkeitsrate von 1 : 31. 000 ermittelt wurde (4;8;9;11;13;16;17;26-34). In der von Dr. Zatkova zusammengefassten Datenbank wurden von den zehn untersuchten deutschen AKU-Patienten vier verschiedene Mutationen identifiziert, wobei M368V mit über 55 % die am häufigsten vorkommende Mutation in Deutschland ist wie in Abbildung 5 dargestellt (13). Abbildung 5: Darstellung der in Deutschland vorkommenden AKU-Mutanten und deren prozentuale Verteilung aus der i nternatonalen Datenbank der hgd -Mutationen von Frau Dr. Zatkova (13). Die Mutationen wurden in die Kristallstruktur von Pdb: 1EY2 eingebaut und mit dem Softwareprogramm Chimera 1.5.3 graphisch bearbeitet . Pinke Markierungen weisen auf die Mutationen in den hier angezeigten HGD-Monomeren hin (10). Abbildung 5 zeigt außerdem, dass die Verteilung der AKU-Mutationen teilweise regional abhängig ist. So konnte zum Beispiel die Mutationen G270R häufig in der Slowakei, R225H in der Türkei und G131R in Mitteleuropa nachgewiesen werden (siehe Abbildung 6) (4;8;13;16;17). Abbildung 6: Lokale Häufigkeiten der AKU-Mutationen in der Slowakei (G270R), Türkei (R225H) und Mitteleuropa (G161R) (4). Referenzliste Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Gahl, W.A., Introne, W., Kayser, M., Phornphutkul, C., and Suwannarat, P. 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Im Falle einer gegebenen Urinverfärbung und Verdacht auf Alkaptonurie sollte folgende Differentialdiagnostik vorgenommen werden (1): Alkaptonurie (OMIM 203500) Akute intermitterende Porphyrie (OMIM 176000) Erythropoetische Porphyrie (OMIM 263700) δ-Aminolaevulinsäuredehytratase-Defekt (OMIM 125270) Porphyria cutana tarda, Typ I (OMIM 176090) Coproporphyrie (OMIM 121300) Rote Beete Farbstoff Exkretoren (Beeturia) (OMIM 109600) Blut im Urin Hierbei ist zu beachten, dass die HGA-Konzentration im Urin bei AKU-Kindern um ein vielfaches (300 - 500) höher ist als die von gesunden Kindern wie in Tabelle 1 anhand eines Beispiels dargestellt. Tabelle 1: Altersabhängige HGA-Konzentrationen im Urin eines AKU-Mädchen im Vergleich zu gesunden Kindern (2). Alter (Jahren) HGA Konzentration Gesunde Kinder (n = 84) AKU-Mädchen (n = 1) mg/mmol Kreatinin (± SD) mg/l (± SD) mg/mmol Kreatinin (±SD) mg/l (± SD) 0-1 2,41 ± 1,56 5,33 ± 4,69 353 2466 2-3 2,82 ± 2,23 9,29 ± 6,43 786 - 843 2634 - 3460 4-6 2,79 ± 2,06 11,53 ± 6,24 333 - 455 3335 - 3502 7-10 1,29 ± 0,56 11,25 ± 7,37 11-18 1,23 ± 0,79 12,26 ± 4,98 Ansonsten sind AKU- Kinder bzgl. der Alkptonuriepathogenese bis ca. in den 30ziger Jahren symptomlos. Jedoch lässt sich die Entwicklung der späteren AKU-assoziierten Symptome in der Kindheit durch folgende Maßnahmen am meisten steuern (3): Eiweißarme Diät (phenylalnin- und tyrosinreduzierte Diät) Vermeidung von Mikroschäden des Bewegungsapparates durch Unterlassen von Sportaktivitäten mit hoher Stauchung Medikamentöse Behandlung mit Nitisinon in Begleitung einer notwendigen eiweißarmen Diät. Eiweißarme Diät Bei einer eiweißarmen Diät im Kindesalter sollte jedoch in Erwägung gezogen werden, dass Eiweiß ein wichtiger Bestandteil für das Wachstum ist und dementsprechend dem Alter angepasst werden muss wie in Tabelle 2 zusammengefasst. Wichtig ist hierbei besonders die Einnahme von essentiellen Aminosäuren unter anderem auch Phenylalanin, die selbst nicht im Körper produziert werden können. Zusätzlich ist zu beachten, dass der durchschnittliche Tyrosinbedarf bei Kindern mit der Zeit abnimmt (siehe Tabelle3). Tabelle 2: Erfahrungswerte für eine altersabhängige Eiweißzufuhr bei einer eiweißarmen Diät (1;4). Alter Natürliches Eiweiß (g/kg Körpergewicht/Tag) 0 – 2 Monate Keine Reduktion 3 – 12 Monate 1,5 - 2,0 Kleinkinder 1,4 - 1,6 Schulkinder 1,3 - 1,6 Jugendliche 0,8 - 1,1 Tabelle 3: Durchschnittlicher altersabhängiger Tyrosinbedarf bei Kindern (1;5). Alter (Monate) Tyrosin (mg/kg/Körpergewicht/Tag 0 80 – 60 6 60 - 30 Alter (Jahre) Tyrosin (mg/kg/Körpergewicht/Tag 1 60 - 30 4 50 - 25 7 40 - 20 11 30 - 15 15 30 - 10 Nitisinon Im Falle einer medikamentösen Behandlung mit Nitisinon ist eine eiweißreduzierte Diät erforderlich, da unter Normalkost die Tyrosinkonzentrationen im Blut zu stark ansteigen. Optimal ist, wenn die Abweichungen der Serumkonzentrationen von Tyrosin und Phenylalanin von den Normwerten nur gering sind (Tabelle 4). Die Phenylalaninkonzentration sollte den unteren Normwert nicht unterschreiten. Unter diesen Umständen kann eine bis zu 1000 µM Tyrosinkonzentration im Serum komplikationslos toleriert werden (1). Um die erforderliche eiweißreduzierte Diät einhalten zu können, sollte ein Diätassistent unbedingt hinzugezogen werden. Tabelle 4 : Normale Tyrosin- und Phenyalaninkonzentrationen (µM/) im Serum von Kindern zwischen 3 Monaten und 14 Jahren. Aminosäuren 0 - 3 Monate (µM) 3 Monate – 14 Jahre (µM) Nicht-Nüchtern Nüchtern Tyrosin 67 (25 – 99) 54 (32 - 76) Phenylalanin 77 (21 – 133) 48 (34 – 62) Kontrolluntersuchungen: Körpergewicht, Länge, Kopfumfang Blutbild (mit Thrombozyten) Konzentration Spurenelemente Quantitative Bestimmung folgender Aminosäuren im Serum/Plasma: Tyrosin, Phenylalanin, Methionin, Isoleucin, Leucin und Valin. Quantitative Bestimmung der Homogentisinsäure im Urin und Serum: HGA Bei weiteren Fragen kann auch der Verein für Angeborene Stoffwechselerkrankungen e.V. (VfASS) ein wichtiger Partner der DSAKU, kontaktiert werden. Referenzliste Mönch, E. und Link, R. (2006) Alkaptonurie. In Mönch, E. and Link, R. Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen , SPS-Verlag, Heilbronn, S. 55-72. Olah, A. V., Llyes, I., Szoke, A., Csizy, I., Toth, J., and Varga, J. (2003) Urinary homogentisic acid in alkaptonuric and healthy children. Clin.Chem.Lab Med. 41, 356-359. 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Folgen sind: Dunkelfärbung des Urins an der Luft, grau-blaue Färbung der Skleren und der Ohrmuscheln (Ochronose) und eine invalidisierende Erkrankung der axialen und peripheren Gelenke (ochronotische Arthropathie), die durch Knorpelabbau verursacht wird. Anbei der Link zu einem Animationsvideo über Alkaptonurie von Patrick Richter und Danilo Halle unter der Produktion und wissenschaftlichen Anleitung von Dr. Leona Wagner. Sprecherin ist Deborah Le Guillou. Wissenschaftliche und klinische Bilder wurden freundlicherweise von Prof. Dr. L. Ranganath, Prof. Dr. J. Gallagher and Dr. W. Introne zur Verfügung gestellt. https://www.youtube.com/watch?v=t5EgHvSYDPM Das komplette Video wurde für den Weltarthosetag 2011 erstellt und ist in 5 Abschnitten unterteilt, (1) Interview mit Dr. N. Sireau, Vorsitzender der AKU-Society (Cambridge), (2) Animation über was ist AKU, (3) Wassergymnastik der Deutschen-Rheumaliga, AG Halle, (4) Interview mit der DSAKU Vorsitzende Dr. Leona Wagner über ihre positive Erfahrungen mit Sport sowie (5) Interview von Prof. Dr. L. Ranganath, (Uniklinik Liverpool). http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/_part1129 Frau Leona Wagner Fri, 14 Nov 2014 22:21:23 +0100 part1129 http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/_part1138 Frau Leona Wagner Tue, 27 Aug 2013 19:32:11 +0200 part1138