Klinische Studie über Nitisinon zur Behandlung von Alkaptonurie in Liverpool, Pieŝťany und Paris

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Das DevelopAKUre Konsortium erhielt 2012 eine finanzielle Förderung durch die Europäische Kommission (FP7) und ist nun in der Lage eine klinische Studie über das Medikament Nitisinon als Behandlung für AKU zwischen 2013 und 2018 durchzuführen. Leiter der klinischen Studie ist Prof. Dr Lakshminarayan Ranganath vom AKU-Zentrum der Universitätsklinik Liverpool (Royal Liverpool University Hospital), wo die klinische Studie hauptsächlich stattfinden wird. Mehr Informationen hierzu können aus deren Webseite www.developakure.eu entnommen werden. 

 

 

Ziel

 

Die Wirksamkeit von Nitisinon zur Behandlung von Alkaptonurie zu untersuchen und bei positivem Ergebnis die Zulassungen der EMA und FDA zu erwerben.



Rekrutierung

 

Die Teilnahme (Rekrutierung) von Patienten zur klinischen Studie DevelopAKUre ist bereits abgeschlossen (siehe auch www.clinicaltrial.gov).

 

 

Partner

 

Die Arbeitsgemeinschaft DevelopAKUre besteht aus 12 verschiedene Partnern, inklusiv 3 Krankenhäuser, 2 AKU-Selbst-hilfegruppen, 3 Universitäten und 4 Firmen. 

 

 

Zentren

  • Royal Liverpool University Hospital (RLUH), Großbritannien
  • Nationales Institut für rheumatische Erkrankungen (NIRD), Pieŝťany, Slowakei
  • Stoffwechselzentrum für Pädiatrie und Erwachsene am Assistance Publique Hopitaux de Paris (APHP, bestehend aus Hopital Necker Enfants Malades und Hopital Cochin), Paris, Frankreich


Studienprotokolle:

 

  1. SONIA 1 (Suitability Of Nitisinone In Alkaptonuria 1 = Tauglichkeit von Nitisinon in Alkaptonurie), d.h. Ermittlung der Dosisabhängigkeit von Nitisinon in einer Einzel-Blindstudie bezüglich Auswerter.
    1. 0, 1, 2, 4, 8 mg Nitisinon aufgeteilt in 5 Gruppen mit je 8 Patienten
    2. Dauer: 4 Wochen
    3. Beginn: Mai 2013
    4. Klinikaufenthalte: 3 Krankenhausaufenthalte (am Anfang der Studie, nach 2 Wochen und zum Ende der Studie) für jeweils 2-3 Tage.
    5. Zentren: RLUH und NIRD
    6. Die Ergebnisse von SONIA1 wurden von Ranganath et al., 2014 (8, pubmed) zusammengefasst.                  
  2. SONIA 2 (Suitability Of Nitisinone In Alkaptonuria 2 = Tauglichkeit von Nitisinon in Alkaptonurie), d.h.Klinische Studie über die Sicherheit und Wirksamkeit von Nitisinon für die Behandlung von AKU
    1. AKU-Screening bei 70 zu behandelten erwachsene AKU-Patienten (über 25 Jahre alt) und 70 erwachsene  unbehandelten AKU-Patienten“ (Kontrollgruppe). Patienten beider Gruppen müssen Anzeichen von Ochronose aufweisen.
    2. Verabreichung von 10 mg Nitisinon an 70 per Randomisierung (Zufallsmechanismus) ausgewählte AKU-Patienten (Verumgruppe), während die randomisierten AKU-Patienten der Kontrollgruppe kein Medikament erhalten und diesbezüglich informiert werden (offene Studie). 
    3. Einzelblindstudie bzgl. Auswerter, d.h. Auswerter wissen ob der Patient bzw. die Patientin Nitisinon einnehmen, während die teilnehmenden Patienten und behandelnde Ärzte darüber informiert sind.
    4. Dauer: 4 Jahre (48 Monate)
    5. Voraussichtlicher Beginn: May 2014
    6. Zentren: RLUH, NIRD und APHP
    7. Klinikaufenthalte: 6 Krankenhausaufenthalte, erster Aufenhalt dauert 3 Tage, während alle weiteren Krankenhausaufenhalte jeweils 2 Tage betragen.
    8. Auswahlkriterien: erwachsene AKU-Patienten über 18 Jahre, die bereits AKU-assoziierte Symptome (Ochronose) aufweisen
    9. Ausschlusskriterien:
      1. Exogene Ochronose
      2. Einnahme von Nitisinon innerhalb 2 Monate vor Beginn der Studie
      3. Baseline Serumkreatinin oder Transaminase, welche 2-fach über den Normalwerten liegen.
      4. Baseline Anämie oder Thrombozytopenie
      5. Gegenwärtig schwanger
      6. Gegenwärtig Laktation
      7. Gegenwärtig Keratopathie/ Kontaktlinsenträger / unkontrolliertes Glaukom
      8. Anamnese eines Herzinfarkt oder Arrhythmie
      9. Anamnese einer Lungeninsuffizienz
      10. Psychische Erkrankungen, die eine  Einhaltung oder Kommunikation beeinträchtigen könnten
      11. Gegenwärtig Malignität oder Bluthochdruck
      12. Gegenwärtig Teilnahme an einer anderen Untersuchung oder Studie
    10. Untersuchungen während der klinischen Studie mit Nitisinon (9):
      1. EKG, Echokardiogramm, Ultraschall des Abdomen, medizinische Bilder, Hörtest, Stoffwechseluntersuchungen, Knochen-/Knorpelbiomarker, Augenuntersuchungen
      2. Bluttests: HGA, Tyrosin, Nitisinon, Knochen-/Knorpelbiomarker, biochemische Labordiagnostik, Stoffwechsel, Genetik, Akutphasenproteine und Zytokine.
      3. Urintests: HGA, Tyrosin, Nitisinon, Knochen-/Knorpelbiomarker, Mikroskopie, N-Acetylglucosamin (NAG), B2 Mikroglobulin, Eiweiße.
      4. Knochenszintigramm (jährlich), Knochendichte (zweijährlich)
      5. Ohrbiopsie (Anfang und Ende der klinischen Studie)
    11. Punkte und Validierungssystem der Untersuchungen:
      1. Primärpunktesystem: AKUSSI (Alkaptonuria Severitiy Scoring Index) (10-12)
      2. Sekundärpunktesystem: Aorta- + Herzklappengradienten
                                                Umfang der Gelenkbewegung
                                                Gesundheitsfragebögen (SF36/HAQ/WOMAC)
                                                Ohrbiopsie
      3. Validierungssystem:    Knorpel- + Knochenbiomarker
                                                Stoffwechsel
                                                MRT, qCT
    12. Die ersten Zwischenergebnisse sind unter www.developakure.eu zusammengefasst.                                             
  3. SOFIA (Subclinical Ochronosis Features In Alkaptonuria), d.h. Untersuchungen bezüglich den ersten Anzeichen von Ochronose, um später das optimale Alter der zukünftigen Nitisinonverabreichung herauszufinden. Querschnittstudie mit jüngeren AKU-Patienten (ab 16 Jahre) ohne externe (sichtbare) ochronotische Symptome im Vergleich zu älteren AKU-Patienten mit externen ochronotischen Symptomen.
    1. 16 jüngere AKU- Patienten ohne externer Ochronose (Gruppe A) vs. 16 ältere AKU-Erwachsene mit externer Ochronose (Gruppe B) aus der Kontrollgruppe von SONIA2
    2. Es wird kein Nitisinon verabreicht
    3. Zentrum der Studie: RLUH
    4. Rekrutierung: Es werden momentan Patienten europaweit für Gruppe A gesucht.
    5. Beginn der Studie: voraussichtlich Sommer 2015
    6. Dauer: Einmaliger Besuch mit 2-tätiger Aufenthaltsdauer innerhalb einer 6-monatiger Studie
    7. Untersuchungen: 
      1. Blut- und Urintests
      2. MRT
      3. Ohrbiopsie (histologische Analyse)
      4. Ganganalyse
    8. Primäres Validierungssystem: 
      1. Ohrbiopsie
      2. Ganganalyse
    9. Auswahlkriterium:
      1. Gruppe A ► erhöhte HGA im Urin + keine Verfärbung im Ohr + normale Gehbewegung
      2. Gruppe B ► erhöhte HGA im Urin + Verfärbung im Ohr + Abweichungen in der Gehbewegung
    10. Ausschlusskriterium:
      1. Gruppe A ► erhöhte HGA im Urin + Verfärbung im Ohr
      2. Gruppe B ► erhöhte HGA im Urin + keine Verfärbung im Ohr





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