Patienteninfo http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/patienteninfo/ de-de dsaku.de Fri, 08 Sep 2017 21:23:07 +0200 Patienteninfo http://dsaku.de http://dsaku.de Patienteninfo AKU ist eine sehr seltene Erbkrankheit mit einer Häufigkeitsrate von 2 - 10 : 1 000 000. Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt, d.h. beide Eltern besitzen mindestens ein defektes mutiertes HGD-Gen, welches für die Krankheit AKU verantwortlich ist. Sie sind HGD-Träger, können aber auch selber betroffene AKU-Patienten sein. Jedoch muss das betroffene AKU-Kind von jedem Elterteil jeweils ein mutierte HGD-Gene erhalten haben. Wenn beide Eltern nur HGD-Träger sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass dies geschieht, 1:3 (Abbildung 1). Abbildung 1: Schematische Darstellung der autosomal-rezessiven Vererbung von Alkaptonurie, wenn beide Eltern Träger eines defekten HGD-Gens sind. Ein roter Balken stellt ein Chromosom mit mutiertem HGD-Gen dar, ein weißer Balken weist auf das Chromosom mit gesundem intaktem HGD-Gen hin. Das rote Mädchen mit zwei roten Chromosomen ist das AKU-Kind, welches von beiden Eltern jeweils ein mutiertes HGD-Gene erhalten hat. Die Wahrscheinlichkeit hierfür liegt bei 1:3. Bilder sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. In gesunden Menschen synthetisiert das HGD-Gen ein intaktes HGD- Protein , auch HGD-Untereinheit genannt, wie in Abbildung 2 dargestellt. Denn für das aktive HGD- Enzym werden sechs Untereinheiten benötigt, wovon drei Untereinheiten jeweils ein sogenanntes Trimer in Form einer Scheibe bilden. Beide Trimerscheiben wiederum lagern sich zu einem bioaktiven Hexamer aufeinander (Abbildung 3). Nur das bioaktive Hexamer ist das HGD-Enzym, welches die von Tyrosin stammende HGA zusammen mit Eisen(II) zu Maleylacetoacetat (MAA) umwandelt (siehe Abbildung 4). Abbildung 2: Synthese des HGD-Proteins vom HGD-Gen im gesunden Menschen. Die hier dargestellte Kristallstruktur von HGD wurde aus Pdb: 1EY2 entnommen und mittels der Graphiksoftware UCSF Chimera 5.1.3 bearbeitet. Das Bild ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 3: Schematische Darstellung des bioaktiven HGD-Enzymes. Das Enzym besteht aus 6 Untereinheiten, wovon jeweils 3 Untereinheiten eine trimere Scheibe bilden und zwei dieser Trimere sich wiederum zu einem bioaktiven Hexamer anordnen. Die Kristallstrukturen wurden aus Pdb: 1EY2-bio entnommen und mittels UCSF Chimera 5.1.3 graphisch bearbeitet. Diese Abbildung wurde aus 2 Schnappschüssen des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter entnommen und ins Deutsche übersetzt. Abbildung 4: Chemische Reaktion von Homogentisinsäure (HGA) zu Maleylacetoacetat (MAA) durch das HGD-Enzym in Anwesenheit von einem Eisen(II)ion. Gelbes Molekül = HGA, cyano Molekül = MAA, Fe ++ = Eisen(II)ion, grüne Moleküle sind die Aminosäuren, die an der Umwandlung von HGA zu MAA beteiligt sind. Die Kristallstruktur der HGD wurde aus Pdb: 1EY2-bio entnommen und mittels UCSF Chimera 5.1.3 graphisch bearbeitet. Diese Abbildung wurde aus 2 Schnappschüssen aus dem Alkaptonurie-Video von Danilo Halle und Patrick Richter entnommen. Eine Mutation im HGD-Gen verursacht eine Änderung in der HGD-Untereinheit, die zu einer Störung der hexameren Anordnung der HGD führt, und das HGD-Enzym ist nun nicht mehr in der Lage, das HGA-Molekül zu MAA umzusetzen. Abbildungen 5 und 6 zeigen den Einfluss der in Deutschland am meisten vorkommenden Mutation M368V (die Mutation verursacht einen Austausch der Aminosäure Methionin in Position 368 aus Aminosäuresequenz der HGD-Untereinheit mit der Aminosäure Valin (Val). Dies hat zur Folge, dass sich die Trimerscheiben nicht mehr zusammensetzen können und somit auch das bioaktive Hexamer nicht gebildet wird. Das Enzym ist jetzt inaktiv, was auch als HGD-Defizienz bezeichnet wird, und dadurch wird die HGA nicht mehr in MAA umgewandelt. Dies führt wiederum zu einer Anreicherung von HGA-Molekülen in der Zelle, welche anschließend durch die Zellmembran diffundieren (Abbildung 6) und dann in die Blutbahn gelangen (Abbildung 7A). Sie werden alsdann in der Niere filtriert (Abbildung 7B) und über den Urin aus dem Körper ausgeschieden (Abbildung 7C). Abbildung 5: Schematische Darstellung der in Deutschland am meisten vorkommenden Mutation, die zu einer M368V Änderung in der Aminosäuresequenz führt. Die Mutation wurde in der Kristallstruktur Pdb: 1EY2 mittels Graphicsoftware PyMol (TM, DeLanano Scientific LLC, 2008) eingebaut. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 6: Einfluss der M368V Mutation auf die nicht mögliche Trimer- und Hexamerbildung des HGD-Enzyms. Dadurch wird das HGD-Enzym inaktiv, auch HGD-Defizienz genannt, und ist somit nicht mehr in der Lage HGA zu MAA umzuwandeln. Die Mutation wurde in der Kristallstruktur Pdb: 1EY2 mittels Graphicsoftware PyMol (TM, DeLanano Scientific LLC, 2008) eingebaut. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 7: Anreicherung von HGA in der Zelle durch inaktives HGD. Gelbe Moleküle = HGA-Moleküle, die hier dargestellten HGD-Untereinheiten liegen einzeln in der Zelle und sind inaktiv. Dies führt zu einer Anreicherung von HGA-Moleküle. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Jedoch wird HGA entweder langsam durch den Sauerstoff der Luft oder schneller in einem alkalischen Milieu zu Benzochinon-Essigsäure (BQA) oxidiert. Diese chemische Reaktion verursacht das erste AKU-Symptom, nämlich die Dunkel- bis Schwazfärbung des Urins. Die meisten Patienten sind ansonsten in den ersten drei Jahrzehnten symptomlos und produzieren nur diesen ungewöhnlichen Schwarzharn (Abbildung 8). Abbildung 8: Physiologische Darstellung der HGA Ausscheidung. A , HGA gelangt über die Blutbahn zur Niere. B , in der Niere wird HGA filtriert; und C , über die Blase in den Urin ausgeschieden. Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Allerdings werden nicht alle HGA-Moleküle ausgeschieden, sondern ein Teil davon lagert sich als oxidiertes BQA am Bindegewebe, besonders aber am Knorpelgewebe an (Abbildung 9). Indes ist BQA chemisch betrachtet sehr reaktiv und polymerisiert, d.h. mehrere BQ-Moleküle formen ein mehrkettiges Molekül. Zusätzlich lagern sich noch andere unbekannte chemische Moleküle zu dieser Kette, um somit das ochronotische Pigment zu bilden (Abbildung 10). Abbildung 9: Schematische und reale Darstellung der Oxidierung von HGA zu BQA in Anwesenheit von Sauerstoff (O 2 ) und alkalischem Milieu (OH - ), die zur Schwarzfärbung des Urins führt. Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 10: Schematische Darstellung des Knochens mit Gelenkknorpel und deren Anlagerung eines BQA-Moleküls. Knochen besteht aus Knochenschwammgewebe (untere Schicht), Subchrondalen Knochen (mittlere Schicht) und dem darüber liegenden Gelenkknorpel. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 11: Schematische Darstellung der BQA-Polymerisierung und des ochronotischen Pigmentes. BQA-Polymer wurde mittels Chem3D Ultra 8.0 erstellt. Diese Abbildung besteht aus zwei Schnappschüssen des Alkaptonurie - Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Sobald das ochronotische Pigment entsteht, wird es von einer zwischen Knorpel und subchondralen Knochen liegenden Knorpelzelle, auch Chondrozyt genannt, aufgenommen. Wenn also ein Chondrozyt ein ochronotisches Pigment aufnimmt, sendet es außerdem Botenstoffe zu anderen Chondrozyten, um ebenfalls ein Pigment aufzunehmen. Zusätzlich wird das Pigment von der „Knochenmüllabfuhr“, den sogenannten Osteoklasten, „verschlungen“, was wiederum zum totalen Verlust des subchrondalen Knochens führt und der Knorpel liegt nun direkt auf dem Knochenschwammgewebe (Abbildung 11). Abbildung 12: Illustration der Ochronosis im Gelenkknorpel. Zunächst wird ein entstandenes Pigment von einer Knorpelzelle aufgenommen. Danach nehmen mehrere Knorpelzellen und Kollagenmoleküle ein ochronotisches Pigment auf. Anschließend wird der subchrondale Knochen von Osteoklasten abgebaut, so dass Gelenkknorpel nun direkt auf Knochenschwammgewebe liegt. Diese Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Des Weiteren lagert sich das ochronotische Pigment regelmäßig an Kollagenmolekülen an, welche ein Netzwerk aus Fasern zwischen den Knorpelzellen bilden und dem Knorpel sowohl die stabile Struktur als auch seine Elastizität verleihen. Der Knorpel wird schließlich komplett schwarz und brüchig. Darüber hinaus senden Osteoklasten Botenstoffe an immunologische Fresszellen, sogenannte Makrophagen, welche dann anschließend ochronotisch pigmentierte Knorpelzellen verschlingen. Abbildung 13: Entwicklung der Schwarzfärbung des Gelenkknorpels. Ochronotische Pigmente lagern sich regelmäßig an Kollagenmoleküle an, wodurch der ganze Gelenkknorpel schwarz gefärbt und brüchig wird. Diese Bruchstücke, auch „Shards“ genannt, werden von Makrophagen verschlungen, was wiederum zu einem Abbau des Gelenkknorpels führt. Diese Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 14 zeigt ein Ellbogengelenk mit ochronotischer Schwarzfärbung. Oft bleibt keine andere Wahl als endoprothetischer Gelenkersatz. Gewöhnt beginnt jedoch die ochronotischen Arthopathie (Arthrose) mit Schmerzen an der Wirbelsäule, verursacht durch Verengung und Kalzifizierung des Zwischenwirbelraums, der durch den Abbau der Bandscheiben entsteht, wie in Abbildung 14 illustriert. Außerdem sind Sehnen-, Bänder- und Muskelfaserrisse häufig bei AKU-Patienten zu beobachten (siehe Abbildung 15). Ein weiteres Merkmal von AKU-Patienten sind graue bis schwarze ochronotische Pigmente am Augapfel und an der Ohrmuschel, wie in Abbildung 16 dargestellt. Abbildung 14: Foto eines ochronotisch schwarzgefärbten Ellbogens von einem AKU-Patienten. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 15: Knochenszintigraphie eines 46-jährigen AKU-Patienten und Röntgenbilder der Wirbelsäule von AKU-Patienten, die eine altersabhängige Degenerierung der Wirbelsäule bei AKU-Patienten vorweist. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 16: Foto von einem Sprunggelenk eines AKU-Patienten mit einer Narbe, die durch die Operation eines Achillessehnenrisses entstand. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Des Weiteren bilden sich oft Nierensteine in der sechsten Dekade und bei Männern zusätzlich noch Prostatasteine (Abbildung 18). Abbildung 17: Beispiele einer ochronotischer Pigmentierung des Augapfels und der Ohrmuschel in AKU-Patienten. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 18: Beispiel einer ochronotischer Pigmentierung der Herzklappen in einem AKU-Patientenmit Herzklappenstenose. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 19: Operierter Prostatastein eines männlichen AKU-Patientenmit. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Video von Danilo Halle und Patrick Richter. http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/patienteninfo/_part1131 Herr Harald Wilke Fri, 08 Sep 2017 21:23:07 +0200 part1131 AKU ist eine sehr seltene Erbkrankheit mit einer Häufigkeitsrate von 2 - 10 : 1 000 000. Die Krankheit wird autosomal rezessiv vererbt, d.h. beide Eltern besitzen mindestens ein defektes mutiertes HGD-Gen, welches für die Krankheit AKU verantwortlich ist. Sie sind HGD-Träger, können aber auch selber betroffene AKU-Patienten sein. Jedoch muss das betroffene AKU-Kind von jedem Elterteil jeweils ein mutierte HGD-Gene erhalten haben. Wenn beide Eltern nur HGD-Träger sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass dies geschieht, 1:3 (Abbildung 1). Abbildung 1: Schematische Darstellung der autosomal-rezessiven Vererbung von Alkaptonurie, wenn beide Eltern Träger eines defekten HGD-Gens sind. Ein roter Balken stellt ein Chromosom mit mutiertem HGD-Gen dar, ein weißer Balken weist auf das Chromosom mit gesundem intaktem HGD-Gen hin. Das rote Mädchen mit zwei roten Chromosomen ist das AKU-Kind, welches von beiden Eltern jeweils ein mutiertes HGD-Gene erhalten hat. Die Wahrscheinlichkeit hierfür liegt bei 1:3. Bilder sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. In gesunden Menschen synthetisiert das HGD-Gen ein intaktes HGD- Protein , auch HGD-Untereinheit genannt, wie in Abbildung 2 dargestellt. Denn für das aktive HGD- Enzym werden sechs Untereinheiten benötigt, wovon drei Untereinheiten jeweils ein sogenanntes Trimer in Form einer Scheibe bilden. Beide Trimerscheiben wiederum lagern sich zu einem bioaktiven Hexamer aufeinander (Abbildung 3). Nur das bioaktive Hexamer ist das HGD-Enzym, welches die von Tyrosin stammende HGA zusammen mit Eisen(II) zu Maleylacetoacetat (MAA) umwandelt (siehe Abbildung 4). Abbildung 2: Synthese des HGD-Proteins vom HGD-Gen im gesunden Menschen. Die hier dargestellte Kristallstruktur von HGD wurde aus Pdb: 1EY2 entnommen und mittels der Graphiksoftware UCSF Chimera 5.1.3 bearbeitet. Das Bild ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 3: Schematische Darstellung des bioaktiven HGD-Enzymes. Das Enzym besteht aus 6 Untereinheiten, wovon jeweils 3 Untereinheiten eine trimere Scheibe bilden und zwei dieser Trimere sich wiederum zu einem bioaktiven Hexamer anordnen. Die Kristallstrukturen wurden aus Pdb: 1EY2-bio entnommen und mittels UCSF Chimera 5.1.3 graphisch bearbeitet. Diese Abbildung wurde aus 2 Schnappschüssen des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter entnommen und ins Deutsche übersetzt. Abbildung 4: Chemische Reaktion von Homogentisinsäure (HGA) zu Maleylacetoacetat (MAA) durch das HGD-Enzym in Anwesenheit von einem Eisen(II)ion. Gelbes Molekül = HGA, cyano Molekül = MAA, Fe ++ = Eisen(II)ion, grüne Moleküle sind die Aminosäuren, die an der Umwandlung von HGA zu MAA beteiligt sind. Die Kristallstruktur der HGD wurde aus Pdb: 1EY2-bio entnommen und mittels UCSF Chimera 5.1.3 graphisch bearbeitet. Diese Abbildung wurde aus 2 Schnappschüssen aus dem Alkaptonurie-Video von Danilo Halle und Patrick Richter entnommen. Eine Mutation im HGD-Gen verursacht eine Änderung in der HGD-Untereinheit, die zu einer Störung der hexameren Anordnung der HGD führt, und das HGD-Enzym ist nun nicht mehr in der Lage, das HGA-Molekül zu MAA umzusetzen. Abbildungen 5 und 6 zeigen den Einfluss der in Deutschland am meisten vorkommenden Mutation M368V (die Mutation verursacht einen Austausch der Aminosäure Methionin in Position 368 aus Aminosäuresequenz der HGD-Untereinheit mit der Aminosäure Valin (Val). Dies hat zur Folge, dass sich die Trimerscheiben nicht mehr zusammensetzen können und somit auch das bioaktive Hexamer nicht gebildet wird. Das Enzym ist jetzt inaktiv, was auch als HGD-Defizienz bezeichnet wird, und dadurch wird die HGA nicht mehr in MAA umgewandelt. Dies führt wiederum zu einer Anreicherung von HGA-Molekülen in der Zelle, welche anschließend durch die Zellmembran diffundieren (Abbildung 6) und dann in die Blutbahn gelangen (Abbildung 7A). Sie werden alsdann in der Niere filtriert (Abbildung 7B) und über den Urin aus dem Körper ausgeschieden (Abbildung 7C). Abbildung 5: Schematische Darstellung der in Deutschland am meisten vorkommenden Mutation, die zu einer M368V Änderung in der Aminosäuresequenz führt. Die Mutation wurde in der Kristallstruktur Pdb: 1EY2 mittels Graphicsoftware PyMol (TM, DeLanano Scientific LLC, 2008) eingebaut. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 6: Einfluss der M368V Mutation auf die nicht mögliche Trimer- und Hexamerbildung des HGD-Enzyms. Dadurch wird das HGD-Enzym inaktiv, auch HGD-Defizienz genannt, und ist somit nicht mehr in der Lage HGA zu MAA umzuwandeln. Die Mutation wurde in der Kristallstruktur Pdb: 1EY2 mittels Graphicsoftware PyMol (TM, DeLanano Scientific LLC, 2008) eingebaut. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 7: Anreicherung von HGA in der Zelle durch inaktives HGD. Gelbe Moleküle = HGA-Moleküle, die hier dargestellten HGD-Untereinheiten liegen einzeln in der Zelle und sind inaktiv. Dies führt zu einer Anreicherung von HGA-Moleküle. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Jedoch wird HGA entweder langsam durch den Sauerstoff der Luft oder schneller in einem alkalischen Milieu zu Benzochinon-Essigsäure (BQA) oxidiert. Diese chemische Reaktion verursacht das erste AKU-Symptom, nämlich die Dunkel- bis Schwazfärbung des Urins. Die meisten Patienten sind ansonsten in den ersten drei Jahrzehnten symptomlos und produzieren nur diesen ungewöhnlichen Schwarzharn (Abbildung 8). Abbildung 8: Physiologische Darstellung der HGA Ausscheidung. A , HGA gelangt über die Blutbahn zur Niere. B , in der Niere wird HGA filtriert; und C , über die Blase in den Urin ausgeschieden. Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Allerdings werden nicht alle HGA-Moleküle ausgeschieden, sondern ein Teil davon lagert sich als oxidiertes BQA am Bindegewebe, besonders aber am Knorpelgewebe an (Abbildung 9). Indes ist BQA chemisch betrachtet sehr reaktiv und polymerisiert, d.h. mehrere BQ-Moleküle formen ein mehrkettiges Molekül. Zusätzlich lagern sich noch andere unbekannte chemische Moleküle zu dieser Kette, um somit das ochronotische Pigment zu bilden (Abbildung 10). Abbildung 9: Schematische und reale Darstellung der Oxidierung von HGA zu BQA in Anwesenheit von Sauerstoff (O 2 ) und alkalischem Milieu (OH - ), die zur Schwarzfärbung des Urins führt. Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 10: Schematische Darstellung des Knochens mit Gelenkknorpel und deren Anlagerung eines BQA-Moleküls. Knochen besteht aus Knochenschwammgewebe (untere Schicht), Subchrondalen Knochen (mittlere Schicht) und dem darüber liegenden Gelenkknorpel. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 11: Schematische Darstellung der BQA-Polymerisierung und des ochronotischen Pigmentes. BQA-Polymer wurde mittels Chem3D Ultra 8.0 erstellt. Diese Abbildung besteht aus zwei Schnappschüssen des Alkaptonurie - Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Sobald das ochronotische Pigment entsteht, wird es von einer zwischen Knorpel und subchondralen Knochen liegenden Knorpelzelle, auch Chondrozyt genannt, aufgenommen. Wenn also ein Chondrozyt ein ochronotisches Pigment aufnimmt, sendet es außerdem Botenstoffe zu anderen Chondrozyten, um ebenfalls ein Pigment aufzunehmen. Zusätzlich wird das Pigment von der „Knochenmüllabfuhr“, den sogenannten Osteoklasten, „verschlungen“, was wiederum zum totalen Verlust des subchrondalen Knochens führt und der Knorpel liegt nun direkt auf dem Knochenschwammgewebe (Abbildung 11). Abbildung 12: Illustration der Ochronosis im Gelenkknorpel. Zunächst wird ein entstandenes Pigment von einer Knorpelzelle aufgenommen. Danach nehmen mehrere Knorpelzellen und Kollagenmoleküle ein ochronotisches Pigment auf. Anschließend wird der subchrondale Knochen von Osteoklasten abgebaut, so dass Gelenkknorpel nun direkt auf Knochenschwammgewebe liegt. Diese Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Des Weiteren lagert sich das ochronotische Pigment regelmäßig an Kollagenmolekülen an, welche ein Netzwerk aus Fasern zwischen den Knorpelzellen bilden und dem Knorpel sowohl die stabile Struktur als auch seine Elastizität verleihen. Der Knorpel wird schließlich komplett schwarz und brüchig. Darüber hinaus senden Osteoklasten Botenstoffe an immunologische Fresszellen, sogenannte Makrophagen, welche dann anschließend ochronotisch pigmentierte Knorpelzellen verschlingen. Abbildung 13: Entwicklung der Schwarzfärbung des Gelenkknorpels. Ochronotische Pigmente lagern sich regelmäßig an Kollagenmoleküle an, wodurch der ganze Gelenkknorpel schwarz gefärbt und brüchig wird. Diese Bruchstücke, auch „Shards“ genannt, werden von Makrophagen verschlungen, was wiederum zu einem Abbau des Gelenkknorpels führt. Diese Abbildungen sind Schnappschüsse des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 14 zeigt ein Ellbogengelenk mit ochronotischer Schwarzfärbung. Oft bleibt keine andere Wahl als endoprothetischer Gelenkersatz. Gewöhnt beginnt jedoch die ochronotischen Arthopathie (Arthrose) mit Schmerzen an der Wirbelsäule, verursacht durch Verengung und Kalzifizierung des Zwischenwirbelraums, der durch den Abbau der Bandscheiben entsteht, wie in Abbildung 14 illustriert. Außerdem sind Sehnen-, Bänder- und Muskelfaserrisse häufig bei AKU-Patienten zu beobachten (siehe Abbildung 15). Ein weiteres Merkmal von AKU-Patienten sind graue bis schwarze ochronotische Pigmente am Augapfel und an der Ohrmuschel, wie in Abbildung 16 dargestellt. Abbildung 14: Foto eines ochronotisch schwarzgefärbten Ellbogens von einem AKU-Patienten. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 15: Knochenszintigraphie eines 46-jährigen AKU-Patienten und Röntgenbilder der Wirbelsäule von AKU-Patienten, die eine altersabhängige Degenerierung der Wirbelsäule bei AKU-Patienten vorweist. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 16: Foto von einem Sprunggelenk eines AKU-Patienten mit einer Narbe, die durch die Operation eines Achillessehnenrisses entstand. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Des Weiteren bilden sich oft Nierensteine in der sechsten Dekade und bei Männern zusätzlich noch Prostatasteine (Abbildung 18). Abbildung 17: Beispiele einer ochronotischer Pigmentierung des Augapfels und der Ohrmuschel in AKU-Patienten. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 18: Beispiel einer ochronotischer Pigmentierung der Herzklappen in einem AKU-Patientenmit Herzklappenstenose. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Videos von Danilo Halle und Patrick Richter. Abbildung 19: Operierter Prostatastein eines männlichen AKU-Patientenmit. Diese Abbildung ist ein Schnappschuss des Alkaptonurie-Video von Danilo Halle und Patrick Richter. ]]> Alkaptonurie einfach erklärt Einleitung: Alkaptonurie (AKU) ist eine seltene Erbkrankheit des Eiweißabbaus. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt, das heißt ein AKU-Patient hat 2 defekte "AKU-Gene" mit Mutationen von jeweils Vater und Mutter erhalten (siehe Abbildung 1). Durch die Mutationen kann das "AKU-Enzym" entweder nicht gebildet werden oder es ist nicht funktionsfähig und der Eiweißbaustein (Aminosäure) Tyrosin kann nicht vollständig abgebaut werden. Dies führt zu einer erhöhten Anreicherung des Zwischenproduktes Homogentinsinsäure (HGA), welches chemisch sehr reaktiv ist und zu BQA oxidiert. Ein Großteil der HGA wird über die Niere und Blase in den Urin ausgeschieden (Abbildung 2). Durch den Sauerstoff der Luft wird die HGA im Urin nach einiger Zeit zu BQA oxidiert und verursacht somit eine dunkel bis fast schwarze Verfärbung des Urins, das erste Zeichen von AKU im Säuglingsalter (siehe Abbildung 3). Ansonsten sind AKU-Patienten symptomlos bis ins frühe Erwachsenenalter (1,2). Jedoch wird BQA mit der Zeit biochemisch zu einer schwarzen kristallinen Substanz, dem ochronotischen Pigment, umgewandelt und dieses Pigment richtet durch schwarze Ablagerungen Schäden an mehreren Organen an (1-4). Zusätzlich entsteht im Blut und im Bindegewebe oxidativer Stress durch Bildung reaktiver Sauerstoffspezien (englisch, reactive oxygen species, ROS) und es kommt zu einer Entzündungsreaktion und Eiweißablagerung in verschiedenen Bindegeweben (5, 6). Die Folgen sind: Verfärbung der Skleren (Augäpfeln) und Ohrmuscheln (± 30 Jahre), Nieren- und Prostatasteine (± 50 Jahre), Aortenstenose (± 60 Jahre) und vor allem eine früheinsetzende invalidisierende Erkrankung der Wirbelsäule (± 30 Jahre) und Großgelenke (± 40 Jahre, ochronotische Arthropathie), die durch den Abbau des schwarzen Knorpels entsteht und sehr schmerzhaft ist (Abbildungen 4 und 5). Muskelfaser-, Sehnen- und Bänderrisse, verursacht durch Minimaltrauma sind weitere häufige Symptome der Alkaptonurie (1-4). Als chronisch systemische (betrifft mehrere Organe) Erkrankung sollte AKU regelmäßig und interdisziplinär durch mehrere diagnostische Verfahren überwacht werden, so dass frühzeitge therapeutische Maßnahmen ergriffen werden können. Den Schweregrad und Verlauf der AKU kann durch den sogenannten AKU-Schweregrad-Index (AKUSSI, Englisch = AKU-Severity-Score-Index) ermittelt werden, welcher von Prof. Dr. Ranganath und Prof. Dr. Cox der Uniklinik Liverpool entwickelt wurde (1-4, 7-11). Der Beginn und Verlauf der ochronotischen Arthrose kann unter Anderem über die 3D-Ganganalyse manifestiert werden (12). Derzeit gibt es keine heilende (kausale) Therapie für Alkaptonurie und die gegenwärtigen therapeutischen Maßnahmen bestehen aus Schmerztherapie , Physiotherapie, Ergotherapie, gelenkschonendes Funktionstraining und Ernährung sowie chirurgische Eingriffe durch Gelenkendoprothesen, Entfernung der Nieren- oder Prostatasteine und Herzklappenersatz. Momentan läuft die EU-finanzierte klinische Studie DevelopAKUre über Nitisinon für die kausale (heilende) Behandlung von Alkaptonurie (2). Tabelle 1 fasst die symptomatischen und zukünftige heilende Therapieansätze nach neusten wissenschaftlichen und medizinischen Erkenntnisse zusammen (1-14). Ein "gesunder Lebensstil" kann den Verlauf der Alkaptonurie maßgeblich positiv beeinflussen und die DSAKU e.V. hat aus diesem Grund einen Leitfaden der Krankheitsbewältigung basierend auf den Erkenntnissen der weltweiten AKU-Zentren zusammengestellt. Durch die Beeinträchtigung der Lebensqualität auf Grund von Schmerzen, Steifheit und Erschöpfung kommt es häufig zu psychischen Problemen und Einschränkungen im Alltag und auf Arbeit, was letztendlich zu einer Behinderung wie bei fast allen rheumatischen Erkrankungen führen kann. Unter Sozialrecht bietet die DSAKU e.V. in Zusammenarbeit iher Kooperationspartnern der Deutschen Rheuma-Liga e.V. und Unabhängige Patientenberatung Deutschland auch Hilfestellung zu diesem Thema (13, 14). Die Häufigkeit von AKU beträgt weltweit ca. 1:100 000 - 250 000, jedoch gibt es sogenannte Hotspots wie die in der Slowakei, Jordanien, Indien, Dominikanische Republik und Berlin (15,16). Die höchste Prävalenz mit ungefähr 1:19 000 ist jedoch in der Slowakei zu finden, während in einer in Berlin durchgeführten Pilotstudie eine Häufigkeitsrate von 1:31000 durch Neugeborenen-Screening ermittelt wurde (2). Durch Anfragen an einzelne Stoffwechselzentren, Kontaktanfragen von AKU-Patienten über die DSAKU-Internetseite sowie Literaturrecherche wurden inzwischen ca. 160 AKU-Patienten (80 Kinder und 80 Erwachsene) in Deutschland identifiziert ( http://www.dsaku.de/ueber-dsaku/aku-patienten-in-deutschland/ ). Abbildung 1: Autosomal-rezessive Vererbung von Alkaptonurie (AKU). Wenn beide Eltern Träger von einem mutiertem (defektem) AKU-Gen (rotes Rechteck) sind, erhält das AKU-Kind von jedem Elternteil jeweils ein mutiertes AKU-Gen. Rotes Rechteck = mutiertes Gen, weißes Rechteck = gesundes Gen. Autosomal, geschlechtlose Vererbung, das heißt Mädchen und Jungen sind gleichermaßen betroffen. Rezessiv, nur ein Kind mit 2 mutierten AKU-Gene entwickelt Alkaptonurie (17). Abbildung 2: Ausscheiden der meisten Homogentisinsäure (HGA) vom Blut (A) über die Niere (B) und Blase (C) in den Urin (Abbildung 3) (17). Abbildung 3: Nachdunkeln des Urins bei Alkaptonurie (AKU). Oxidierung der Homogentisinsäure (HGA) zu BQA durch Zugabe einer alkalischen Lösung (Lauge), die den AKU-Urin dunkel bis schwarz verfärbt (17). Zusammenfassung der Symptome: AKU-assozierten Symptome lassen sich in folgende drei Phasen zusammenfassen: Asymptomatisch: Verfärbung des Urin in der Luft ab dem Säuglingsalter bis ins frühe Erwachenenalter. Erste Schmerzen / Einschränkungen ab der 3. Dekade durch Rücken- und Gelenkschmerzen. Angepasster Lebenstil und Physio- / Ergotherapie können hier Abhilfe leisten. Beeinträchtigung der Lebensqualität und die Notwendigkeit von chirurgischen Eingriffen und maßgeschneiderter Schmerztherapie zu deren Verbesserung. Chronologisch: Verfäbung des Urins ab dem Säuglichsalter. Rückenschmerzen und Versteifung durch Degeneration der Wirbelsäule (± 30 Jahre). Verfärbung der Ohrmuschel(n) und Augapfels (± 30 Jahre). Gelenkschmerzen und Gelenkverschleiß durch den schwarzen Knorpel der ochronotische Arthrose (± 40 Jahre) Entzündung durch oxidativen Stress, Bildung reaktiver Sauerstoffspezien (ROS) und Eiweißablagerungen (Amyloidose AA) im Bindegewebe. Hörprobleme durch Verfärbung des Trommelfells und den Gehörknöchelchen. Nieren - / Prostatasteine (± 50 Jahre). Aortenstenose (± 60 Jahre). Abbildung 4: Kurze schematische Darstellung der AKU-assozierten Symptome. Ochronotische Arthrose der Wirbelsäule und Gelenken verursacht Probleme beim Gehen. Abbildung 5: Darstellung der AKU-Symptome durch Ochronose (Verfärbung des Bindegewebes) im Auge, Ohr. Gelenkknorpel und Herzklappen. Ochronose der Bandscheiben führt zur fortschreitenden Krümmung und Degeneration der Wirbelsäule (Bambuswirbelsäule) und schwarzer brüchiger Gelenkknorpel zu schmerzhaften Gelenkverschleiß einer ochronotischen Arthrose, wie in den alterabhängigen Röntgenbildern und dem Knochenszintigramm ersichtlich sind (1, 4, 17,18). "Unsichtbare" Symptome der Alkaptonurie: Starke Schmerzen (Morgen)Steifigkeit Erschöpfung Isolierung /Depression Persönliche Odyssee bis zur entgültigen Diagnose Beeintrachtigung der Lebensqualität Einschränkung im Alltag und auf Arbeit Therapien: Tabelle 1: Zusammenfassung symptomatischer und potentiellen kurativen Therapien für AKU nach den neusten Stand wissenschaftlicher und medizinischer Forschung (2). NIH, National Institut of Health ; NAC, National AKU Centre Liverpool. Therapie / Beratung Behandlung Kommentar Symptomatische Therapieansätze: Ernährung Vitamin C Empfohlen von den meisten deutschen Stoffwechselerperten, Wirksamkeit ist noch nicht erwiesen, konnte aber im Labor die Eiweißablagerung (Amyloidose AA) und ROS unterbinden. eiweißarme Diät Bezieht sich hauptsächlich auf tyrosin- und phenylalaninarmer Diät. Wirksamkeit ist noch nicht erwiesen, scheint bei Kindern jedoch die Ausscheidung der Homogentisinsäure mehr zu unterbinden als bei Erwachsenen. Einheiltung vielfach schwierig. Beratung zum Lebensstil Funktionstraining regelmäßiger Sport mit geringer Stauchung wie die Warmwasser-gymnastik wird wärmstens vom NIH und NAC sowie der DSAKU e.V. empfohlen. Berufswahl Vermeidung schwerer körperlicher Arbeiten Familienplanung Genetische Beratung Behinderung Sozialrecht ist durch Mangel an Informationen oft schwierig Frührente Therapien durch Gesundheitsberufe Physiotherapie Empfohlen um die Beweglichkeit zu erhalten Ergotherapie Empfohlen, um beruftätig zu bleiben und den Alltag zu bewäligen Schmerztherapie Angepasste Schmerztherapie Wichtig und empfehlenswert. Richtig sich nach dem WHO-Stufenschema. Wärme wird von fast allen AKU-Patienten als angenehm empfunden. Überwachung Diagnostische Verfahren Wichtig zur frühzeigen Erfassung der Symptome und eingreifen therapeutischen Maßnahmen. Wird oft durch Mangel an Informationen nicht vollständig wahrgenommen Chirurgie ( Endoprothesen , Nieren-/Prostatasteine, Herzklappenersatz ) Organtransplantation Nicht indiziert, da AKU nicht lebensbedrohlich ist Palliative Chirurgie Effektiv, aber invasiv. Siehe auch Anästhesie Heilende (kausale) HGA-reduzierende Therapien: Substratreduktionstherapie Nitisinon Derzeit untersucht durch klinische Studie ( www.developAKUre.eu ) Gentherapie HGD-Gen (AKU-Gen) Noch nicht verfügbar, Tierversuche scheinen aber erfolgsversprechend zu sein Enzymersatztherapie HGD-Enzym (AKU-Enzym) Noch nicht verfügbar, wird jedoch bei AKU-Mäusen im Blut schnell abgebaut und das nachfolgende Produkt MAA ist auch toxisch. Referenzen: Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Ranganath, L. R., Jarvis, J. C., and Gallagher, J. A. (2013) Recent advances in management of alkaptonuria (invited review; best practice article) J Clin.Pathol. 66, 367-373. Ranganath, L. R. and Cox, T. F. (2011) Natural history of alkaptonuria revisited: analyses based on scoring systems. J Inherit.Metab Dis. 34, 1141-1151. Cox, T. F. and Ranganath, L. (2011) A quantitative assessment of alkaptonuria : Testing the reliability of two disease severity scoring systems. J.Inherit.Metab Dis. 34, 1153-1162. Braconi, D., Millucci, L., Bernardini, G., Santucci, A. (2015) Oxidative stress and mechanisms of ochronosis in alkaptonuria. Free Radic Biol Med. 88 (Pt A), 70-80. Millucci, L., Ghezzi, L., Bernardini, G., Braconi, D., Lupetti, P., Perfetto, F., Orl,andini, M., Santucci, A. (2014) Diagnosis of secondary amyloidosis in alkaptonuria. Diagn Pathol. 9 ,185-189. Vinjamuri, S., Ramesh, C. N., Jarvis, J., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. L. (2011) Nuclear medicine techniques in the assessment of alkaptonuria. Nucl.Med.Commun. 32 , 880-886. Pettit, S. J., Fisher, M., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. R. (2011) Cardiovascular manifestations of Alkaptonuria. J Inherit.Metab Dis. 34 , 1177-1181. Introne, W. J., Kayser, M. A., and Gahl, W. A. (2016) Alkaptonuria. In Pagon, R.A.B.T.D.D.C.R.S.K., editor. GeneReviews [Internet] , University of Washington, Seattle, 2003-2016. Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Perry, M. B., Suwannarat, P., Furst, G. P., Gahl, W. A., and Gerber, L. H. (2006) Musculoskeletal findings and disability in alkaptonuria. J.Rheumatol. 33, 2280-2285. Barton, G.J., King, S.L., Robinson, M.A., Hawken, M.B., and Ranganath, L.R. (2015) Age-Related Deviation of Gait from Normality in Alkaptonuria . JIMD Rep. 24 , 39-44. pubmed Deutsche-Rheuma-Liga (2012) www.rheuma-liga.de . Unabhängige Patientenberatung Deutschland (2016) www.patientenberatung.de Zatkova, A. (2011) An update on molecular genetics of Alkaptonuria (AKU). J Inherit.Metab Dis. 34, 1127-1136. Mönch, E. and Link, R. (2006) Alkaptonurie. In Mönch, E. and Link, R., editors. Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen , SPS-Verlag, Heilbronn. S. 55-72. Richter, P., Halle, D., Le Guillou, D., Wagner, L. (2012) www.youtube.com/watch?v=t5EgHvSYDPM Hannoush, H., Introne, W. J., Chen, M. Y., Lee, S. J., O'Brien, K., Suwannarat, P., Kayser, M. A., Gahl, W. A., and Sachdev, V. (2012) Aortic stenosis and vascular calcifications in alkaptonuria. Mol.Genet.Metab. 105 , 198-202. http://dsaku.de/was-ist-alkaptonurie/patienteninfo/einfuehrung-alkaptonurie/_part1212 Herr Harald Wilke Mon, 23 Jan 2017 09:35:30 +0100 part1212 Einleitung: Alkaptonurie (AKU) ist eine seltene Erbkrankheit des Eiweißabbaus. Sie wird autosomal-rezessiv vererbt, das heißt ein AKU-Patient hat 2 defekte "AKU-Gene" mit Mutationen von jeweils Vater und Mutter erhalten (siehe Abbildung 1). Durch die Mutationen kann das "AKU-Enzym" entweder nicht gebildet werden oder es ist nicht funktionsfähig und der Eiweißbaustein (Aminosäure) Tyrosin kann nicht vollständig abgebaut werden. Dies führt zu einer erhöhten Anreicherung des Zwischenproduktes Homogentinsinsäure (HGA), welches chemisch sehr reaktiv ist und zu BQA oxidiert. Ein Großteil der HGA wird über die Niere und Blase in den Urin ausgeschieden (Abbildung 2). Durch den Sauerstoff der Luft wird die HGA im Urin nach einiger Zeit zu BQA oxidiert und verursacht somit eine dunkel bis fast schwarze Verfärbung des Urins, das erste Zeichen von AKU im Säuglingsalter (siehe Abbildung 3). Ansonsten sind AKU-Patienten symptomlos bis ins frühe Erwachsenenalter (1,2). Jedoch wird BQA mit der Zeit biochemisch zu einer schwarzen kristallinen Substanz, dem ochronotischen Pigment, umgewandelt und dieses Pigment richtet durch schwarze Ablagerungen Schäden an mehreren Organen an (1-4). Zusätzlich entsteht im Blut und im Bindegewebe oxidativer Stress durch Bildung reaktiver Sauerstoffspezien (englisch, reactive oxygen species, ROS) und es kommt zu einer Entzündungsreaktion und Eiweißablagerung in verschiedenen Bindegeweben (5, 6). Die Folgen sind: Verfärbung der Skleren (Augäpfeln) und Ohrmuscheln (± 30 Jahre), Nieren- und Prostatasteine (± 50 Jahre), Aortenstenose (± 60 Jahre) und vor allem eine früheinsetzende invalidisierende Erkrankung der Wirbelsäule (± 30 Jahre) und Großgelenke (± 40 Jahre, ochronotische Arthropathie), die durch den Abbau des schwarzen Knorpels entsteht und sehr schmerzhaft ist (Abbildungen 4 und 5). Muskelfaser-, Sehnen- und Bänderrisse, verursacht durch Minimaltrauma sind weitere häufige Symptome der Alkaptonurie (1-4). Als chronisch systemische (betrifft mehrere Organe) Erkrankung sollte AKU regelmäßig und interdisziplinär durch mehrere diagnostische Verfahren überwacht werden, so dass frühzeitge therapeutische Maßnahmen ergriffen werden können. Den Schweregrad und Verlauf der AKU kann durch den sogenannten AKU-Schweregrad-Index (AKUSSI, Englisch = AKU-Severity-Score-Index) ermittelt werden, welcher von Prof. Dr. Ranganath und Prof. Dr. Cox der Uniklinik Liverpool entwickelt wurde (1-4, 7-11). Der Beginn und Verlauf der ochronotischen Arthrose kann unter Anderem über die 3D-Ganganalyse manifestiert werden (12). Derzeit gibt es keine heilende (kausale) Therapie für Alkaptonurie und die gegenwärtigen therapeutischen Maßnahmen bestehen aus Schmerztherapie , Physiotherapie, Ergotherapie, gelenkschonendes Funktionstraining und Ernährung sowie chirurgische Eingriffe durch Gelenkendoprothesen, Entfernung der Nieren- oder Prostatasteine und Herzklappenersatz. Momentan läuft die EU-finanzierte klinische Studie DevelopAKUre über Nitisinon für die kausale (heilende) Behandlung von Alkaptonurie (2). Tabelle 1 fasst die symptomatischen und zukünftige heilende Therapieansätze nach neusten wissenschaftlichen und medizinischen Erkenntnisse zusammen (1-14). Ein "gesunder Lebensstil" kann den Verlauf der Alkaptonurie maßgeblich positiv beeinflussen und die DSAKU e.V. hat aus diesem Grund einen Leitfaden der Krankheitsbewältigung basierend auf den Erkenntnissen der weltweiten AKU-Zentren zusammengestellt. Durch die Beeinträchtigung der Lebensqualität auf Grund von Schmerzen, Steifheit und Erschöpfung kommt es häufig zu psychischen Problemen und Einschränkungen im Alltag und auf Arbeit, was letztendlich zu einer Behinderung wie bei fast allen rheumatischen Erkrankungen führen kann. Unter Sozialrecht bietet die DSAKU e.V. in Zusammenarbeit iher Kooperationspartnern der Deutschen Rheuma-Liga e.V. und Unabhängige Patientenberatung Deutschland auch Hilfestellung zu diesem Thema (13, 14). Die Häufigkeit von AKU beträgt weltweit ca. 1:100 000 - 250 000, jedoch gibt es sogenannte Hotspots wie die in der Slowakei, Jordanien, Indien, Dominikanische Republik und Berlin (15,16). Die höchste Prävalenz mit ungefähr 1:19 000 ist jedoch in der Slowakei zu finden, während in einer in Berlin durchgeführten Pilotstudie eine Häufigkeitsrate von 1:31000 durch Neugeborenen-Screening ermittelt wurde (2). Durch Anfragen an einzelne Stoffwechselzentren, Kontaktanfragen von AKU-Patienten über die DSAKU-Internetseite sowie Literaturrecherche wurden inzwischen ca. 160 AKU-Patienten (80 Kinder und 80 Erwachsene) in Deutschland identifiziert ( http://www.dsaku.de/ueber-dsaku/aku-patienten-in-deutschland/ ). Abbildung 1: Autosomal-rezessive Vererbung von Alkaptonurie (AKU). Wenn beide Eltern Träger von einem mutiertem (defektem) AKU-Gen (rotes Rechteck) sind, erhält das AKU-Kind von jedem Elternteil jeweils ein mutiertes AKU-Gen. Rotes Rechteck = mutiertes Gen, weißes Rechteck = gesundes Gen. Autosomal, geschlechtlose Vererbung, das heißt Mädchen und Jungen sind gleichermaßen betroffen. Rezessiv, nur ein Kind mit 2 mutierten AKU-Gene entwickelt Alkaptonurie (17). Abbildung 2: Ausscheiden der meisten Homogentisinsäure (HGA) vom Blut (A) über die Niere (B) und Blase (C) in den Urin (Abbildung 3) (17). Abbildung 3: Nachdunkeln des Urins bei Alkaptonurie (AKU). Oxidierung der Homogentisinsäure (HGA) zu BQA durch Zugabe einer alkalischen Lösung (Lauge), die den AKU-Urin dunkel bis schwarz verfärbt (17). Zusammenfassung der Symptome: AKU-assozierten Symptome lassen sich in folgende drei Phasen zusammenfassen: Asymptomatisch: Verfärbung des Urin in der Luft ab dem Säuglingsalter bis ins frühe Erwachenenalter. Erste Schmerzen / Einschränkungen ab der 3. Dekade durch Rücken- und Gelenkschmerzen. Angepasster Lebenstil und Physio- / Ergotherapie können hier Abhilfe leisten. Beeinträchtigung der Lebensqualität und die Notwendigkeit von chirurgischen Eingriffen und maßgeschneiderter Schmerztherapie zu deren Verbesserung. Chronologisch: Verfäbung des Urins ab dem Säuglichsalter. Rückenschmerzen und Versteifung durch Degeneration der Wirbelsäule (± 30 Jahre). Verfärbung der Ohrmuschel(n) und Augapfels (± 30 Jahre). Gelenkschmerzen und Gelenkverschleiß durch den schwarzen Knorpel der ochronotische Arthrose (± 40 Jahre) Entzündung durch oxidativen Stress, Bildung reaktiver Sauerstoffspezien (ROS) und Eiweißablagerungen (Amyloidose AA) im Bindegewebe. Hörprobleme durch Verfärbung des Trommelfells und den Gehörknöchelchen. Nieren - / Prostatasteine (± 50 Jahre). Aortenstenose (± 60 Jahre). Abbildung 4: Kurze schematische Darstellung der AKU-assozierten Symptome. Ochronotische Arthrose der Wirbelsäule und Gelenken verursacht Probleme beim Gehen. Abbildung 5: Darstellung der AKU-Symptome durch Ochronose (Verfärbung des Bindegewebes) im Auge, Ohr. Gelenkknorpel und Herzklappen. Ochronose der Bandscheiben führt zur fortschreitenden Krümmung und Degeneration der Wirbelsäule (Bambuswirbelsäule) und schwarzer brüchiger Gelenkknorpel zu schmerzhaften Gelenkverschleiß einer ochronotischen Arthrose, wie in den alterabhängigen Röntgenbildern und dem Knochenszintigramm ersichtlich sind (1, 4, 17,18). "Unsichtbare" Symptome der Alkaptonurie: Starke Schmerzen (Morgen)Steifigkeit Erschöpfung Isolierung /Depression Persönliche Odyssee bis zur entgültigen Diagnose Beeintrachtigung der Lebensqualität Einschränkung im Alltag und auf Arbeit Therapien: Tabelle 1: Zusammenfassung symptomatischer und potentiellen kurativen Therapien für AKU nach den neusten Stand wissenschaftlicher und medizinischer Forschung (2). NIH, National Institut of Health ; NAC, National AKU Centre Liverpool. Therapie / Beratung Behandlung Kommentar Symptomatische Therapieansätze: Ernährung Vitamin C Empfohlen von den meisten deutschen Stoffwechselerperten, Wirksamkeit ist noch nicht erwiesen, konnte aber im Labor die Eiweißablagerung (Amyloidose AA) und ROS unterbinden. eiweißarme Diät Bezieht sich hauptsächlich auf tyrosin- und phenylalaninarmer Diät. Wirksamkeit ist noch nicht erwiesen, scheint bei Kindern jedoch die Ausscheidung der Homogentisinsäure mehr zu unterbinden als bei Erwachsenen. Einheiltung vielfach schwierig. Beratung zum Lebensstil Funktionstraining regelmäßiger Sport mit geringer Stauchung wie die Warmwasser-gymnastik wird wärmstens vom NIH und NAC sowie der DSAKU e.V. empfohlen. Berufswahl Vermeidung schwerer körperlicher Arbeiten Familienplanung Genetische Beratung Behinderung Sozialrecht ist durch Mangel an Informationen oft schwierig Frührente Therapien durch Gesundheitsberufe Physiotherapie Empfohlen um die Beweglichkeit zu erhalten Ergotherapie Empfohlen, um beruftätig zu bleiben und den Alltag zu bewäligen Schmerztherapie Angepasste Schmerztherapie Wichtig und empfehlenswert. Richtig sich nach dem WHO-Stufenschema. Wärme wird von fast allen AKU-Patienten als angenehm empfunden. Überwachung Diagnostische Verfahren Wichtig zur frühzeigen Erfassung der Symptome und eingreifen therapeutischen Maßnahmen. Wird oft durch Mangel an Informationen nicht vollständig wahrgenommen Chirurgie ( Endoprothesen , Nieren-/Prostatasteine, Herzklappenersatz ) Organtransplantation Nicht indiziert, da AKU nicht lebensbedrohlich ist Palliative Chirurgie Effektiv, aber invasiv. Siehe auch Anästhesie Heilende (kausale) HGA-reduzierende Therapien: Substratreduktionstherapie Nitisinon Derzeit untersucht durch klinische Studie ( www.developAKUre.eu ) Gentherapie HGD-Gen (AKU-Gen) Noch nicht verfügbar, Tierversuche scheinen aber erfolgsversprechend zu sein Enzymersatztherapie HGD-Enzym (AKU-Enzym) Noch nicht verfügbar, wird jedoch bei AKU-Mäusen im Blut schnell abgebaut und das nachfolgende Produkt MAA ist auch toxisch. Referenzen: Phornphutkul, C., Introne, W. J., Perry, M. B., Bernardini, I., Murphey, M. D., Fitzpatrick, D. L., Anderson, P. D., Huizing, M., Anikster, Y., Gerber, L. H., and Gahl, W. A. (2002) Natural history of alkaptonuria. N.Engl.J.Med. 347, 2111-2121. Ranganath, L. R., Jarvis, J. C., and Gallagher, J. A. (2013) Recent advances in management of alkaptonuria (invited review; best practice article) J Clin.Pathol. 66, 367-373. Ranganath, L. R. and Cox, T. F. (2011) Natural history of alkaptonuria revisited: analyses based on scoring systems. J Inherit.Metab Dis. 34, 1141-1151. Cox, T. F. and Ranganath, L. (2011) A quantitative assessment of alkaptonuria : Testing the reliability of two disease severity scoring systems. J.Inherit.Metab Dis. 34, 1153-1162. Braconi, D., Millucci, L., Bernardini, G., Santucci, A. (2015) Oxidative stress and mechanisms of ochronosis in alkaptonuria. Free Radic Biol Med. 88 (Pt A), 70-80. Millucci, L., Ghezzi, L., Bernardini, G., Braconi, D., Lupetti, P., Perfetto, F., Orl,andini, M., Santucci, A. (2014) Diagnosis of secondary amyloidosis in alkaptonuria. Diagn Pathol. 9 ,185-189. Vinjamuri, S., Ramesh, C. N., Jarvis, J., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. L. (2011) Nuclear medicine techniques in the assessment of alkaptonuria. Nucl.Med.Commun. 32 , 880-886. Pettit, S. J., Fisher, M., Gallagher, J. A., and Ranganath, L. R. (2011) Cardiovascular manifestations of Alkaptonuria. J Inherit.Metab Dis. 34 , 1177-1181. Introne, W. J., Kayser, M. A., and Gahl, W. A. (2016) Alkaptonuria. In Pagon, R.A.B.T.D.D.C.R.S.K., editor. GeneReviews [Internet] , University of Washington, Seattle, 2003-2016. Kayser, M. A., Introne, W., and Gahl, W. A. (2009) Chapter 92: Alkaptonuria. In Vale, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E., Ballabio, A., Scriver, C. R., Sly, W. S., and Childs, B., editors. The Scriver's Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases , McGrawHill Companies, Columbus, 1-30. Perry, M. B., Suwannarat, P., Furst, G. P., Gahl, W. A., and Gerber, L. H. (2006) Musculoskeletal findings and disability in alkaptonuria. J.Rheumatol. 33, 2280-2285. Barton, G.J., King, S.L., Robinson, M.A., Hawken, M.B., and Ranganath, L.R. (2015) Age-Related Deviation of Gait from Normality in Alkaptonuria . JIMD Rep. 24 , 39-44. pubmed Deutsche-Rheuma-Liga (2012) www.rheuma-liga.de . Unabhängige Patientenberatung Deutschland (2016) www.patientenberatung.de Zatkova, A. (2011) An update on molecular genetics of Alkaptonuria (AKU). 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